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主辦：天津藥物研究院 中國藥學(xué)會
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2023年第46卷第12期文章目次
2023, 46(12):2505-2514.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.001
摘要:
我國化學(xué)創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)正蓬勃發(fā)展，藥物創(chuàng)新體系不斷完善，國產(chǎn)創(chuàng)新藥及高端制劑處于快速發(fā)展階段，將為我國新藥研發(fā)格局帶來深刻變革?；瘜W(xué)藥物質(zhì)量控制是藥物研發(fā)的重點，是藥品安全有效的前提。圍繞化學(xué)藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略，攻堅關(guān)鍵核心技術(shù)，要重視科技創(chuàng)新。結(jié)合當(dāng)前國內(nèi)外前沿理念及技術(shù)，未來我國化藥制造將持續(xù)發(fā)展。從化藥制造關(guān)鍵質(zhì)量屬性辨識、化藥生產(chǎn)質(zhì)量源于設(shè)計和化藥質(zhì)量控制與劑型改良3個角度展開論述，以近10余年國內(nèi)外相關(guān)研究為參考，圍繞化藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略，緊扣關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量源于設(shè)計理念對化藥質(zhì)量控制相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為化藥質(zhì)量控制提供方向和參考。
我國化學(xué)創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)正蓬勃發(fā)展，藥物創(chuàng)新體系不斷完善，國產(chǎn)創(chuàng)新藥及高端制劑處于快速發(fā)展階段，將為我國新藥研發(fā)格局帶來深刻變革?；瘜W(xué)藥物質(zhì)量控制是藥物研發(fā)的重點，是藥品安全有效的前提。圍繞化學(xué)藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略，攻堅關(guān)鍵核心技術(shù)，要重視科技創(chuàng)新。結(jié)合當(dāng)前國內(nèi)外前沿理念及技術(shù)，未來我國化藥制造將持續(xù)發(fā)展。從化藥制造關(guān)鍵質(zhì)量屬性辨識、化藥生產(chǎn)質(zhì)量源于設(shè)計和化藥質(zhì)量控制與劑型改良3個角度展開論述，以近10余年國內(nèi)外相關(guān)研究為參考，圍繞化藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略，緊扣關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量源于設(shè)計理念對化藥質(zhì)量控制相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為化藥質(zhì)量控制提供方向和參考。
2023, 46(12):2515-2519.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.002
摘要:
目的 建立測定唑來膦酸原料藥及粉針劑中主成分唑來膦酸含量的HPLC法。方法 采用Kromasil 100-5-C18 （250 mm×4.6 mm，5 μm）色譜柱，制備0.2%的三乙胺溶液、用磷酸調(diào)pH至4.0作為緩沖液，乙腈-緩沖液（4∶96）為流動相，體積流量為0.8 mL·min-1，檢測波長為215 nm，柱溫為25℃，進(jìn)樣量10 μL。結(jié)果 唑來膦酸與相鄰峰的分離效果良好，分離度為3.9，主成分唑來膦酸在100.2～1 002.0 μg·mL-1線性關(guān)系良好，R2為0.998 6，檢測限和定量限分別為75.2、250.5 ng·mL-1，回收率在105.2%～111.4%，重復(fù)性試驗、中間精密度試驗、穩(wěn)定性、耐用性符合要求。3批原料藥和粉針劑的檢測結(jié)果顯示，唑來膦酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)均≥95.0%。結(jié)論 經(jīng)方法學(xué)驗證，所建立方法靈敏、高效、專屬性強、準(zhǔn)確度高，可作為測定唑來膦酸原料藥及粉針劑主成分唑來膦酸含量的方法。
目的 建立測定唑來膦酸原料藥及粉針劑中主成分唑來膦酸含量的HPLC法。方法 采用Kromasil 100-5-C18 （250 mm×4.6 mm，5 μm）色譜柱，制備0.2%的三乙胺溶液、用磷酸調(diào)pH至4.0作為緩沖液，乙腈-緩沖液（4∶96）為流動相，體積流量為0.8 mL·min-1，檢測波長為215 nm，柱溫為25℃，進(jìn)樣量10 μL。結(jié)果 唑來膦酸與相鄰峰的分離效果良好，分離度為3.9，主成分唑來膦酸在100.2～1 002.0 μg·mL-1線性關(guān)系良好，R2為0.998 6，檢測限和定量限分別為75.2、250.5 ng·mL-1，回收率在105.2%～111.4%，重復(fù)性試驗、中間精密度試驗、穩(wěn)定性、耐用性符合要求。3批原料藥和粉針劑的檢測結(jié)果顯示，唑來膦酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)均≥95.0%。結(jié)論 經(jīng)方法學(xué)驗證，所建立方法靈敏、高效、專屬性強、準(zhǔn)確度高，可作為測定唑來膦酸原料藥及粉針劑主成分唑來膦酸含量的方法。
2023, 46(12):2520-2524.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.003
摘要:
目的 建立唑來膦酸原料藥中雜質(zhì)A、B、C、D的HPLC測定方法。方法 采用Titank Phenyl-Hexyl色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）對雜質(zhì)A、B、C、D進(jìn)行定量分析，以8 mg·mL-1的1-辛烷磺酸鈉和0.037 mg·mL-1的EDTA-二鈉為緩沖液，緩沖液-乙腈（4∶96）為流動相，進(jìn)行等度洗脫，體積流量為0.8 mL·min-1，檢測波長為215 mm，柱溫為20℃，進(jìn)樣量為10 μL。結(jié)果 空白溶液不干擾對各雜質(zhì)的檢測；各雜質(zhì)在相應(yīng)濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，R2均不小于0.990；各雜質(zhì)的檢測限分別為192.6、545.5、126.0、150.0 ng·mL-1，定量限分別為629、1 515、315、500 ng·mL-1；各雜質(zhì)的平均回收率分別為95.4%、82.4%、92.0%、95.9%，RSD分別為2.8%、2.7%、2.9%、2.4%；3批樣品有關(guān)物質(zhì)的測定結(jié)果顯示，各雜質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)均低于0.3%。結(jié)論 方法學(xué)驗證結(jié)果顯示，建立的HPLC法適用于唑來膦酸原料藥中雜質(zhì)A、B、C、D的檢測。
目的 建立唑來膦酸原料藥中雜質(zhì)A、B、C、D的HPLC測定方法。方法 采用Titank Phenyl-Hexyl色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）對雜質(zhì)A、B、C、D進(jìn)行定量分析，以8 mg·mL-1的1-辛烷磺酸鈉和0.037 mg·mL-1的EDTA-二鈉為緩沖液，緩沖液-乙腈（4∶96）為流動相，進(jìn)行等度洗脫，體積流量為0.8 mL·min-1，檢測波長為215 mm，柱溫為20℃，進(jìn)樣量為10 μL。結(jié)果 空白溶液不干擾對各雜質(zhì)的檢測；各雜質(zhì)在相應(yīng)濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，R2均不小于0.990；各雜質(zhì)的檢測限分別為192.6、545.5、126.0、150.0 ng·mL-1，定量限分別為629、1 515、315、500 ng·mL-1；各雜質(zhì)的平均回收率分別為95.4%、82.4%、92.0%、95.9%，RSD分別為2.8%、2.7%、2.9%、2.4%；3批樣品有關(guān)物質(zhì)的測定結(jié)果顯示，各雜質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)均低于0.3%。結(jié)論 方法學(xué)驗證結(jié)果顯示，建立的HPLC法適用于唑來膦酸原料藥中雜質(zhì)A、B、C、D的檢測。
2023, 46(12):2525-2529.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.004
摘要:
目的 建立同時測定注射用唑來膦酸中雜質(zhì)B、C、D的HPLC法。方法 采用Titank Phenyl-Hexyl色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），以8 mg·mL-1的1-辛烷磺酸鈉和0.037 mg·mL-1的EDTA-二鈉為緩沖液，乙腈-緩沖液（4∶96）為流動相，體積流量0.8 mL·min-1，柱溫20℃，檢測波長為215 nm，進(jìn)樣量為10 μL。結(jié)果 在該色譜條件下，雜質(zhì)B、C、D之間的色譜峰分離度良好；各雜質(zhì)的檢測限和定量限分別為126.0～454.5 ng·mL-1、315.0～1515.0 ng·mL-1；各雜質(zhì)在相應(yīng)濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，R2在0.999 3～1.000 0；平均回收率在93.1%～102.5%，RSD均小于10.0%；且3批注射用唑來膦酸樣品檢測結(jié)果顯示，雜質(zhì)B、C、D的質(zhì)量分?jǐn)?shù)均低于0.5%。結(jié)論 該方法簡便、靈敏、專屬性好，適用于注射用唑來膦酸中有關(guān)物質(zhì)的測定。
目的 建立同時測定注射用唑來膦酸中雜質(zhì)B、C、D的HPLC法。方法 采用Titank Phenyl-Hexyl色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），以8 mg·mL-1的1-辛烷磺酸鈉和0.037 mg·mL-1的EDTA-二鈉為緩沖液，乙腈-緩沖液（4∶96）為流動相，體積流量0.8 mL·min-1，柱溫20℃，檢測波長為215 nm，進(jìn)樣量為10 μL。結(jié)果 在該色譜條件下，雜質(zhì)B、C、D之間的色譜峰分離度良好；各雜質(zhì)的檢測限和定量限分別為126.0～454.5 ng·mL-1、315.0～1515.0 ng·mL-1；各雜質(zhì)在相應(yīng)濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，R2在0.999 3～1.000 0；平均回收率在93.1%～102.5%，RSD均小于10.0%；且3批注射用唑來膦酸樣品檢測結(jié)果顯示，雜質(zhì)B、C、D的質(zhì)量分?jǐn)?shù)均低于0.5%。結(jié)論 該方法簡便、靈敏、專屬性好，適用于注射用唑來膦酸中有關(guān)物質(zhì)的測定。
2023, 46(12):2530-2534.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.005
摘要:
目的 建立一種同時測定唑來膦酸原料藥及其粉針劑中的磷酸鹽和亞磷酸鹽的離子色譜方法。方法 采用DionexTMIonPacTMAS18Analytical（250 mm×4 mm）色譜柱，DionexTMIonPacTMAG18Analytical（50 mm×4 mm）為保護(hù)柱，以碳酸鈉和碳酸氫鈉水溶液為淋洗液進(jìn)行等度洗脫，體積流量為1.0 mL·min-1，采用抑制型電導(dǎo)檢測器檢測。結(jié)果 亞磷酸根和磷酸根與相鄰峰的分離效果良好，分離度均大于1.5。亞磷酸根和磷酸根分別在2.075～20.750 μg·mL-1和2.000～20.000 μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)均大于0.998 9；原料藥中亞磷酸根和磷酸根的回收率分別在94.7%～108.0%和98.4%～106.3%，回收率RSD分別為3.6%和2.3%；粉針劑中亞磷酸根和磷酸根回收率分別在93.9%～100.4%和98.2%～104.4%，回收率RSD分別為2.5%和1.9%；重復(fù)性、精密度、耐用性、溶液穩(wěn)定性均符合要求。3批原料藥及粉針劑中均未檢出亞磷酸根和磷酸根雜質(zhì)。結(jié)論 該方法準(zhǔn)確、靈敏、操作簡單，適用于唑來膦酸及其粉針劑中磷酸鹽和亞磷酸鹽雜質(zhì)的質(zhì)控研究。
目的 建立一種同時測定唑來膦酸原料藥及其粉針劑中的磷酸鹽和亞磷酸鹽的離子色譜方法。方法 采用DionexTMIonPacTMAS18Analytical（250 mm×4 mm）色譜柱，DionexTMIonPacTMAG18Analytical（50 mm×4 mm）為保護(hù)柱，以碳酸鈉和碳酸氫鈉水溶液為淋洗液進(jìn)行等度洗脫，體積流量為1.0 mL·min-1，采用抑制型電導(dǎo)檢測器檢測。結(jié)果 亞磷酸根和磷酸根與相鄰峰的分離效果良好，分離度均大于1.5。亞磷酸根和磷酸根分別在2.075～20.750 μg·mL-1和2.000～20.000 μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)均大于0.998 9；原料藥中亞磷酸根和磷酸根的回收率分別在94.7%～108.0%和98.4%～106.3%，回收率RSD分別為3.6%和2.3%；粉針劑中亞磷酸根和磷酸根回收率分別在93.9%～100.4%和98.2%～104.4%，回收率RSD分別為2.5%和1.9%；重復(fù)性、精密度、耐用性、溶液穩(wěn)定性均符合要求。3批原料藥及粉針劑中均未檢出亞磷酸根和磷酸根雜質(zhì)。結(jié)論 該方法準(zhǔn)確、靈敏、操作簡單，適用于唑來膦酸及其粉針劑中磷酸鹽和亞磷酸鹽雜質(zhì)的質(zhì)控研究。
2023, 46(12):2535-2539.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.006
摘要:
目的 采用超高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用（UPLC-MS/MS）法同時測定異環(huán)磷酰胺原料藥中主成分及2種有關(guān)物質(zhì)。方法 采用ACQUITY UPLC® HSS T3（100 mm×2.1 mm，1.8 μm）色譜柱，以甲醇（A）-5 mmol·L-1碳酸氫銨溶液（B）為流動相進(jìn)行梯度洗脫，對異環(huán)磷酰胺原料藥中的異環(huán)磷酰胺、雜質(zhì)G、雜質(zhì)E進(jìn)行分離，體積流量為0.3 mL·min-1，進(jìn)樣量為10 μL，柱溫為30℃，質(zhì)子離子源ESI，正離子模式下以多反應(yīng)監(jiān)測方式（MRM）進(jìn)行定量分析。結(jié)果 異環(huán)磷酰胺、雜質(zhì)E、雜質(zhì)G的線性范圍分別1.00～50.00、1.00～50.00、0.01～0.5 ng·mL-1，線性關(guān)系良好，r均大于0.999 4；且該方法的儀器精密度、重復(fù)性良好，異環(huán)磷酰胺的回收率為98.1%～101.7%、RSD為0.40%～1.73%，雜質(zhì)E的回收率為96.1%～111.1%、RSD為0.67%～2.34%，雜質(zhì)G的回收率為93.7%～108.3%、RSD為2.2%～7.6%，符合標(biāo)準(zhǔn)。原料藥中的異環(huán)磷酰胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97.1～98.5%，雜質(zhì)E均未檢出，雜質(zhì)G在1501批次檢出量最高，為0.009 25%，雜質(zhì)E和G未超千分之一限度。結(jié)論 建立的UPLC-MS/MS法靈敏度較高、重復(fù)性好，為異環(huán)磷酰胺原料藥的質(zhì)量控制提供了一種可行的分析方法，適用于該產(chǎn)品的質(zhì)量控制。
目的 采用超高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用（UPLC-MS/MS）法同時測定異環(huán)磷酰胺原料藥中主成分及2種有關(guān)物質(zhì)。方法 采用ACQUITY UPLC® HSS T3（100 mm×2.1 mm，1.8 μm）色譜柱，以甲醇（A）-5 mmol·L-1碳酸氫銨溶液（B）為流動相進(jìn)行梯度洗脫，對異環(huán)磷酰胺原料藥中的異環(huán)磷酰胺、雜質(zhì)G、雜質(zhì)E進(jìn)行分離，體積流量為0.3 mL·min-1，進(jìn)樣量為10 μL，柱溫為30℃，質(zhì)子離子源ESI，正離子模式下以多反應(yīng)監(jiān)測方式（MRM）進(jìn)行定量分析。結(jié)果 異環(huán)磷酰胺、雜質(zhì)E、雜質(zhì)G的線性范圍分別1.00～50.00、1.00～50.00、0.01～0.5 ng·mL-1，線性關(guān)系良好，r均大于0.999 4；且該方法的儀器精密度、重復(fù)性良好，異環(huán)磷酰胺的回收率為98.1%～101.7%、RSD為0.40%～1.73%，雜質(zhì)E的回收率為96.1%～111.1%、RSD為0.67%～2.34%，雜質(zhì)G的回收率為93.7%～108.3%、RSD為2.2%～7.6%，符合標(biāo)準(zhǔn)。原料藥中的異環(huán)磷酰胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97.1～98.5%，雜質(zhì)E均未檢出，雜質(zhì)G在1501批次檢出量最高，為0.009 25%，雜質(zhì)E和G未超千分之一限度。結(jié)論 建立的UPLC-MS/MS法靈敏度較高、重復(fù)性好，為異環(huán)磷酰胺原料藥的質(zhì)量控制提供了一種可行的分析方法，適用于該產(chǎn)品的質(zhì)量控制。
2023, 46(12):2540-2544.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.007
摘要:
目的 建立氣相色譜（GC）法測定異環(huán)磷酰胺原料藥中3種有關(guān)物質(zhì)（起始物料3-氨基丙醇、雜質(zhì)D和雜質(zhì)F）。方法 采用HP-55% Phenyl Methyl Siloxane色譜柱（30 m×320 μm，0.25 μm）；采用程序升溫的方式，起始柱溫50℃，保持2 min后以每分鐘5℃的速率升溫至180℃，再以每分鐘20℃的速率升溫至260℃；進(jìn)樣口溫度為380℃；檢測器溫度為380℃；分流比5∶1。結(jié)果 起始物料峰、雜質(zhì)D、雜質(zhì)F與周圍峰分離度分別為2.6、3.0、1.6；異環(huán)磷酰胺起始物料3-氨基丙醇在39.80～199.0 μg·mL-1線性關(guān)系良好（r=0.999 1），雜質(zhì)D在39.48～197.4 μg·mL-1線性關(guān)系良好（r=0.999 1），雜質(zhì)F在2.000～20.000 μg·mL-1線性關(guān)系良好（r=0.999 9）； 3-氨基丙醇和雜質(zhì)D的檢測限分別為9.95、9.87 μg·mL-1，雜質(zhì)F因色譜柱柱效降低且進(jìn)樣量過大未能進(jìn)行檢測限測定；3-氨基丙醇、雜質(zhì)D、雜質(zhì)F的定量限分別為19.90、19.74、2.000 μg·mL-1；起始物料、雜質(zhì)D和雜質(zhì)F回收率均在90.09%～115.90%，回收率RSD分別為4.8%、7.2%、2.3%。結(jié)論 該方法的專屬性、精密度、線性關(guān)系良好，準(zhǔn)確可靠，符合異環(huán)磷酰胺中3種有關(guān)物質(zhì)的檢測要求。
目的 建立氣相色譜（GC）法測定異環(huán)磷酰胺原料藥中3種有關(guān)物質(zhì)（起始物料3-氨基丙醇、雜質(zhì)D和雜質(zhì)F）。方法 采用HP-55% Phenyl Methyl Siloxane色譜柱（30 m×320 μm，0.25 μm）；采用程序升溫的方式，起始柱溫50℃，保持2 min后以每分鐘5℃的速率升溫至180℃，再以每分鐘20℃的速率升溫至260℃；進(jìn)樣口溫度為380℃；檢測器溫度為380℃；分流比5∶1。結(jié)果 起始物料峰、雜質(zhì)D、雜質(zhì)F與周圍峰分離度分別為2.6、3.0、1.6；異環(huán)磷酰胺起始物料3-氨基丙醇在39.80～199.0 μg·mL-1線性關(guān)系良好（r=0.999 1），雜質(zhì)D在39.48～197.4 μg·mL-1線性關(guān)系良好（r=0.999 1），雜質(zhì)F在2.000～20.000 μg·mL-1線性關(guān)系良好（r=0.999 9）； 3-氨基丙醇和雜質(zhì)D的檢測限分別為9.95、9.87 μg·mL-1，雜質(zhì)F因色譜柱柱效降低且進(jìn)樣量過大未能進(jìn)行檢測限測定；3-氨基丙醇、雜質(zhì)D、雜質(zhì)F的定量限分別為19.90、19.74、2.000 μg·mL-1；起始物料、雜質(zhì)D和雜質(zhì)F回收率均在90.09%～115.90%，回收率RSD分別為4.8%、7.2%、2.3%。結(jié)論 該方法的專屬性、精密度、線性關(guān)系良好，準(zhǔn)確可靠，符合異環(huán)磷酰胺中3種有關(guān)物質(zhì)的檢測要求。
2023, 46(12):2545-2550.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.008
摘要:
紙質(zhì)記錄是在臨床試驗活動中記錄和產(chǎn)生的、可完整重現(xiàn)和評估相應(yīng)活動的原始記錄，是闡明所取得結(jié)果或提供完成試驗的證據(jù)。盡管電子化文件在臨床試驗中已經(jīng)被廣泛采用，但是紙質(zhì)文件仍然是中國臨床試驗記錄的主要方式之一。但是當(dāng)前我國臨床試驗紙質(zhì)記錄受控管理并未形成共識，同時不同機構(gòu)之間的操作也存在較大差異，在一定程度上對臨床試驗的質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。通過全面梳理國內(nèi)外紙質(zhì)記錄受控管理相關(guān)的法規(guī)及實踐，同時結(jié)合工作實踐提出了相應(yīng)的解決策略，以期推動我國臨床試驗紙質(zhì)文件受控管理，全面提升藥物臨床研究的質(zhì)量。
紙質(zhì)記錄是在臨床試驗活動中記錄和產(chǎn)生的、可完整重現(xiàn)和評估相應(yīng)活動的原始記錄，是闡明所取得結(jié)果或提供完成試驗的證據(jù)。盡管電子化文件在臨床試驗中已經(jīng)被廣泛采用，但是紙質(zhì)文件仍然是中國臨床試驗記錄的主要方式之一。但是當(dāng)前我國臨床試驗紙質(zhì)記錄受控管理并未形成共識，同時不同機構(gòu)之間的操作也存在較大差異，在一定程度上對臨床試驗的質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。通過全面梳理國內(nèi)外紙質(zhì)記錄受控管理相關(guān)的法規(guī)及實踐，同時結(jié)合工作實踐提出了相應(yīng)的解決策略，以期推動我國臨床試驗紙質(zhì)文件受控管理，全面提升藥物臨床研究的質(zhì)量。
2023, 46(12):2551-2557.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.009
摘要:
化學(xué)藥品注射劑是臨床上應(yīng)用較廣的一類無菌藥品，鑒于其較高的安全性風(fēng)險，確保注射劑的無菌性尤為關(guān)鍵。結(jié)合中國、美國和歐盟對注射劑的無菌保障監(jiān)管及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）指南的現(xiàn)行要求，進(jìn)一步探討化學(xué)藥品注射劑的滅菌或無菌工藝控制。目前，我國化學(xué)藥品注射劑的滅菌或無菌工藝選擇要求與歐美國家基本一致，美國和歐盟對于濕熱滅菌注射藥品已實施參數(shù)放行。通過闡述注射劑滅菌或無菌工藝的評估及研究，為制藥企業(yè)化學(xué)藥品注射劑無菌保障控制策略及無菌風(fēng)險管控的不斷完善提供參考，以更好地提高注射劑的無菌保障。
化學(xué)藥品注射劑是臨床上應(yīng)用較廣的一類無菌藥品，鑒于其較高的安全性風(fēng)險，確保注射劑的無菌性尤為關(guān)鍵。結(jié)合中國、美國和歐盟對注射劑的無菌保障監(jiān)管及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）指南的現(xiàn)行要求，進(jìn)一步探討化學(xué)藥品注射劑的滅菌或無菌工藝控制。目前，我國化學(xué)藥品注射劑的滅菌或無菌工藝選擇要求與歐美國家基本一致，美國和歐盟對于濕熱滅菌注射藥品已實施參數(shù)放行。通過闡述注射劑滅菌或無菌工藝的評估及研究，為制藥企業(yè)化學(xué)藥品注射劑無菌保障控制策略及無菌風(fēng)險管控的不斷完善提供參考，以更好地提高注射劑的無菌保障。
2023, 46(12):2558-2562.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.010
摘要:
中藥審評審批機制改革以來，在“三結(jié)合”中藥審評證據(jù)體系下，兒童用藥研發(fā)積極性日益增高，對于需要開展臨床試驗者，年齡段的選擇是研發(fā)者容易忽視的問題。針對來源于人用經(jīng)驗的中藥兒童用藥研發(fā)臨床試驗中年齡段的選擇提出了相關(guān)思考和建議，如需關(guān)注中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗情況、目標(biāo)人群發(fā)病情況、劑型選擇適宜性、療效評價指標(biāo)和工具的適用性，以及對臨床試驗實施的影響等，以期為中藥兒童用藥研發(fā)提供參考。
中藥審評審批機制改革以來，在“三結(jié)合”中藥審評證據(jù)體系下，兒童用藥研發(fā)積極性日益增高，對于需要開展臨床試驗者，年齡段的選擇是研發(fā)者容易忽視的問題。針對來源于人用經(jīng)驗的中藥兒童用藥研發(fā)臨床試驗中年齡段的選擇提出了相關(guān)思考和建議，如需關(guān)注中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗情況、目標(biāo)人群發(fā)病情況、劑型選擇適宜性、療效評價指標(biāo)和工具的適用性，以及對臨床試驗實施的影響等，以期為中藥兒童用藥研發(fā)提供參考。
2023, 46(12):2563-2579.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.011
摘要:
目的 通過超高效液相色譜-靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜（UPLC-Q-Exactive-Focus-MS/MS）分析酸棗仁中的化學(xué)成分，依據(jù)解析的化學(xué)成分及中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）、本草組鑒數(shù)據(jù)庫（HERB）獲取的酸棗仁主要成分結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)初步預(yù)測其抗阿爾茨海默?。ˋD）的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，篩選出潛在功效成分，預(yù)測作用機制。方法 采用UPLC-Q-Exactive Focus-MS/MS對酸棗仁進(jìn)行化學(xué)成分分析，分別在正、負(fù)離子模式下掃描，結(jié)合對照品、文獻(xiàn)中的碎片離子信息、保留時間進(jìn)行匹配，確認(rèn)化學(xué)成分。利用TCMSP、HERB數(shù)據(jù)庫獲取酸棗仁的主要成分及其對應(yīng)作用靶點信息；通過GeneCards、OMIM數(shù)據(jù)庫獲得AD相關(guān)疾病靶點；將酸棗仁主要成分對應(yīng)靶點與AD靶點取交集，借助String 11.5平臺和Cytoscape 3.7.2軟件繪制交集基因蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)；利用DAVID 6.8對核心靶點進(jìn)行基因本體（GO）功能與京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析，通過微生信云平臺對富集結(jié)果可視化；借助AutoDock Tools軟件對核心成分及關(guān)鍵靶點基因進(jìn)行分子對接。結(jié)果 酸棗仁定性分析中共鑒定出40個化合物，主要包括3個有機酸類、28個黃酮類、8個生物堿類、1個皂苷類；篩選出發(fā)揮改善AD作用的核心成分5個，包括擬雌內(nèi)酯、油酸、山柰酚、烏藥堿、酸李堿；酸棗仁改善AD的核心靶點有JUN、AKT1、STAT3、MAPK14、ESR1、IL16等；KEGG通路分析共得到157條通路，其中PI3K-Akt信號通路、MAPK信號通路、HIF-1信號通路排名靠前；GO富集分析得到生物過程（BP）條目336個、細(xì)胞組分（CC）條目45個、分子功能（MF）42個。分子對接結(jié)果顯示，酸棗仁的4個核心成分與關(guān)鍵靶點間存在分子結(jié)合位點且結(jié)合能較強，均小于-20.93 kJ·mol-1。結(jié)論 通過UPLC-Q-Exactive-Focus-MS/MS解析的化學(xué)成分結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接預(yù)測了酸棗仁是通過多成分、多靶點、多途徑來發(fā)揮抗AD作用的。
目的 通過超高效液相色譜-靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜（UPLC-Q-Exactive-Focus-MS/MS）分析酸棗仁中的化學(xué)成分，依據(jù)解析的化學(xué)成分及中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）、本草組鑒數(shù)據(jù)庫（HERB）獲取的酸棗仁主要成分結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)初步預(yù)測其抗阿爾茨海默?。ˋD）的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，篩選出潛在功效成分，預(yù)測作用機制。方法 采用UPLC-Q-Exactive Focus-MS/MS對酸棗仁進(jìn)行化學(xué)成分分析，分別在正、負(fù)離子模式下掃描，結(jié)合對照品、文獻(xiàn)中的碎片離子信息、保留時間進(jìn)行匹配，確認(rèn)化學(xué)成分。利用TCMSP、HERB數(shù)據(jù)庫獲取酸棗仁的主要成分及其對應(yīng)作用靶點信息；通過GeneCards、OMIM數(shù)據(jù)庫獲得AD相關(guān)疾病靶點；將酸棗仁主要成分對應(yīng)靶點與AD靶點取交集，借助String 11.5平臺和Cytoscape 3.7.2軟件繪制交集基因蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)；利用DAVID 6.8對核心靶點進(jìn)行基因本體（GO）功能與京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析，通過微生信云平臺對富集結(jié)果可視化；借助AutoDock Tools軟件對核心成分及關(guān)鍵靶點基因進(jìn)行分子對接。結(jié)果 酸棗仁定性分析中共鑒定出40個化合物，主要包括3個有機酸類、28個黃酮類、8個生物堿類、1個皂苷類；篩選出發(fā)揮改善AD作用的核心成分5個，包括擬雌內(nèi)酯、油酸、山柰酚、烏藥堿、酸李堿；酸棗仁改善AD的核心靶點有JUN、AKT1、STAT3、MAPK14、ESR1、IL16等；KEGG通路分析共得到157條通路，其中PI3K-Akt信號通路、MAPK信號通路、HIF-1信號通路排名靠前；GO富集分析得到生物過程（BP）條目336個、細(xì)胞組分（CC）條目45個、分子功能（MF）42個。分子對接結(jié)果顯示，酸棗仁的4個核心成分與關(guān)鍵靶點間存在分子結(jié)合位點且結(jié)合能較強，均小于-20.93 kJ·mol-1。結(jié)論 通過UPLC-Q-Exactive-Focus-MS/MS解析的化學(xué)成分結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接預(yù)測了酸棗仁是通過多成分、多靶點、多途徑來發(fā)揮抗AD作用的。
2023, 46(12):2580-2591.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.012
摘要:
目的 探究人參皂苷Rb1（ginsenoside Rb1，Rb1）治療大鼠代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）的作用靶點及機制。方法 采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法系統(tǒng)地預(yù)測Rb1治療MAFLD的核心靶點，通過STRING平臺和Cytoscape3.9.1軟件分別繪制蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)圖譜和“Rb1-MAFLD靶點”網(wǎng)絡(luò)模型，利用DAVID數(shù)據(jù)庫對核心靶點進(jìn)行基因本體（GO）功能富集與京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。動物體內(nèi)實驗進(jìn)行驗證，高脂飼料誘導(dǎo)建立實驗性MAFLD大鼠模型。測定各組大鼠體質(zhì)量、肝臟系數(shù)、肝功能指標(biāo)[天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）]及血脂指標(biāo)[三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]；HE染色觀察肝組織病理學(xué)變化；酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）和實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（qRT-PCR）法分別檢測大鼠血清和肝臟中炎癥因子[白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）]表達(dá)水平以驗證網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測結(jié)果；16 S rDNA測序分析評估Rb1對MAFLD大鼠腸道菌群組成的影響。結(jié)果 獲得134個Rb1治療MAFLD的潛在靶點，富集分析顯示Rb1干預(yù)MAFLD的生物學(xué)過程與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)等相關(guān)，作用的通路主要為癌癥、炎癥、脂質(zhì)和動脈粥樣硬化、糖尿病等途徑。動物實驗結(jié)果顯示，與對照組相比較，MAFLD模型組大鼠肝臟系數(shù)、肝功能指標(biāo)、炎癥因子水平顯著升高，血脂代謝紊亂，且腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂。Rb1可改善肝組織中脂肪變性及炎癥細(xì)胞浸潤，顯著降低血清中AST、ALT、TC、TG、LDL-C水平，增加HDL-C水平，且有效抑制MAFLD大鼠中炎癥因子的過表達(dá)；此外，Rb1改變了MAFLD大鼠的腸道菌群的組成，以擬桿菌門、乳桿菌屬、布勞特氏菌屬富集和脫硫弧菌減少為特征。結(jié)論 Rb1能通過改善血脂紊亂與肝功能、抑制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，最終發(fā)揮抗MAFLD的作用。
目的 探究人參皂苷Rb1（ginsenoside Rb1，Rb1）治療大鼠代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）的作用靶點及機制。方法 采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法系統(tǒng)地預(yù)測Rb1治療MAFLD的核心靶點，通過STRING平臺和Cytoscape3.9.1軟件分別繪制蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)圖譜和“Rb1-MAFLD靶點”網(wǎng)絡(luò)模型，利用DAVID數(shù)據(jù)庫對核心靶點進(jìn)行基因本體（GO）功能富集與京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。動物體內(nèi)實驗進(jìn)行驗證，高脂飼料誘導(dǎo)建立實驗性MAFLD大鼠模型。測定各組大鼠體質(zhì)量、肝臟系數(shù)、肝功能指標(biāo)[天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）]及血脂指標(biāo)[三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]；HE染色觀察肝組織病理學(xué)變化；酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）和實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（qRT-PCR）法分別檢測大鼠血清和肝臟中炎癥因子[白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）]表達(dá)水平以驗證網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測結(jié)果；16 S rDNA測序分析評估Rb1對MAFLD大鼠腸道菌群組成的影響。結(jié)果 獲得134個Rb1治療MAFLD的潛在靶點，富集分析顯示Rb1干預(yù)MAFLD的生物學(xué)過程與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)等相關(guān)，作用的通路主要為癌癥、炎癥、脂質(zhì)和動脈粥樣硬化、糖尿病等途徑。動物實驗結(jié)果顯示，與對照組相比較，MAFLD模型組大鼠肝臟系數(shù)、肝功能指標(biāo)、炎癥因子水平顯著升高，血脂代謝紊亂，且腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂。Rb1可改善肝組織中脂肪變性及炎癥細(xì)胞浸潤，顯著降低血清中AST、ALT、TC、TG、LDL-C水平，增加HDL-C水平，且有效抑制MAFLD大鼠中炎癥因子的過表達(dá)；此外，Rb1改變了MAFLD大鼠的腸道菌群的組成，以擬桿菌門、乳桿菌屬、布勞特氏菌屬富集和脫硫弧菌減少為特征。結(jié)論 Rb1能通過改善血脂紊亂與肝功能、抑制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，最終發(fā)揮抗MAFLD的作用。
2023, 46(12):2592-2600.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.013
摘要:
目的 探討霧化吸入粉防己堿對博來霉素誘導(dǎo)肺纖維化大鼠模型的藥效作用。方法 將100只SD大鼠隨機分為對照組、假手術(shù)組、模型組、粉防己堿（5 mg·mL-1）霧化10、30 min（單次實際給藥劑量為0.072、0.220 mg·kg-1）組，每組10只，并采用氣管注入博來霉素方法制備大鼠肺纖維化模型，造模24 h后霧化給藥。連續(xù)給藥第14、28 d，觀察大鼠肺系數(shù)、肺功能，HE染色后觀察肺組織病理，Masson染色后觀察膠原纖維變化，天狼星紅染色檢測大鼠肺組織中I型與III型膠原纖維；并采用Western blotting檢測肺組織中波形蛋白（Vimentin）、α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）表達(dá)；酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測大鼠肺組織中羥脯氨酸（HYP）和纖連蛋白（FN）含量。結(jié)果 粉防己堿霧化后中位粒徑為2.98 μm；給藥28 d時效果更優(yōu)，與模型組比較，霧化30 min組的氣道阻力顯著降低（P＜0.05），肺順應(yīng)性顯著升高（P＜0.05），肺系數(shù)顯著降低（P＜0.05）；肺泡炎癥評分、肺纖維化評分顯著降低（P＜0.05），I型和III型膠原纖維明顯減少； Vimentin和TGF-β 1的表達(dá)顯著下調(diào)（P＜0.01）；顯著下調(diào)HYP和FN的水平（P＜0.05）。結(jié)論 霧化吸入粉防己堿具有抗大鼠肺纖維化作用，其中霧化給藥28 d效果更優(yōu)。
目的 探討霧化吸入粉防己堿對博來霉素誘導(dǎo)肺纖維化大鼠模型的藥效作用。方法 將100只SD大鼠隨機分為對照組、假手術(shù)組、模型組、粉防己堿（5 mg·mL-1）霧化10、30 min（單次實際給藥劑量為0.072、0.220 mg·kg-1）組，每組10只，并采用氣管注入博來霉素方法制備大鼠肺纖維化模型，造模24 h后霧化給藥。連續(xù)給藥第14、28 d，觀察大鼠肺系數(shù)、肺功能，HE染色后觀察肺組織病理，Masson染色后觀察膠原纖維變化，天狼星紅染色檢測大鼠肺組織中I型與III型膠原纖維；并采用Western blotting檢測肺組織中波形蛋白（Vimentin）、α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）表達(dá)；酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測大鼠肺組織中羥脯氨酸（HYP）和纖連蛋白（FN）含量。結(jié)果 粉防己堿霧化后中位粒徑為2.98 μm；給藥28 d時效果更優(yōu)，與模型組比較，霧化30 min組的氣道阻力顯著降低（P＜0.05），肺順應(yīng)性顯著升高（P＜0.05），肺系數(shù)顯著降低（P＜0.05）；肺泡炎癥評分、肺纖維化評分顯著降低（P＜0.05），I型和III型膠原纖維明顯減少； Vimentin和TGF-β 1的表達(dá)顯著下調(diào)（P＜0.01）；顯著下調(diào)HYP和FN的水平（P＜0.05）。結(jié)論 霧化吸入粉防己堿具有抗大鼠肺纖維化作用，其中霧化給藥28 d效果更優(yōu)。
2023, 46(12):2601-2607.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.014
摘要:
目的 合成4種順鉑前藥并考察其自組裝能力，制備聚乙二醇（PEG）化順鉑前藥納米粒，聯(lián)合丁硫氨酸亞砜亞胺（BSO）用于腫瘤的共同治療。方法 以順鉑為原料藥，合成4種順鉑前藥（C6-Pt、C10-Pt、C12-Pt、C18-Pt）；采用一步納米沉淀法篩選出自組裝能力較強的順鉑前藥，制備納米粒；完成納米粒的外觀形態(tài)、穩(wěn)定性、粒徑、Zeta電位及體外藥物釋放考察；CCK-8法考察順鉑、C12-Pt NPs對MCF-7、B16F10、LLC、4T1的細(xì)胞毒性，以B16F10為細(xì)胞模型測定BSO的無毒濃度及C12-Pt NPs和BSO聯(lián)用的最佳摩爾比，考察順鉑、順鉑/BSO、C12-Pt NPs、C12-Pt NPs/BSO對B16F10細(xì)胞的生長抑制作用；試劑盒法測定順鉑、順鉑/BSO、C12-Pt NPs、C12-Pt NPs/BSO處理B16F10細(xì)胞24 h后的胞內(nèi)GSH水平。結(jié)果 成功合成4種順鉑前藥（C6-Pt、C10-Pt、C12-Pt、C18-Pt）；順鉑前藥質(zhì)量濃度為1 mg·mL-1時，僅有C12-Pt能自組裝成為納米粒（C12-Pt NPs）；C12-Pt NPs粒徑分布均勻，具有較好的長期穩(wěn)定性和血漿穩(wěn)定性；在含0、1 mmol·L-1 DTT的PBS（pH 7.4）緩沖液中納米粒釋藥緩慢，在含10 mmol·L-1 DTT的PBS（pH 7.4）緩沖液中，72 h內(nèi)藥物釋放率可達(dá)76%；C12-Pt NPs對4種腫瘤細(xì)胞的抑制作用強于順鉑；對于B16F10細(xì)胞，BSO未表現(xiàn)出明顯毒性；當(dāng)順鉑前藥、BSO摩爾比為1∶40時對腫瘤細(xì)胞抑制作用最強，表明BSO對順鉑前藥具有較好的化療增敏作用；與順鉑相比，順鉑/BSO、C12-Pt NPs、C12-Pt NPs/BSO處理后B16F10細(xì)胞中GSH水平均顯著下降（P＜0.001）。結(jié)論 C12-Pt NPs制劑學(xué)性質(zhì)良好，C12-Pt NPs對多種腫瘤細(xì)胞均具有較強的生長抑制作用，BSO能夠有效增強C12-Pt NPs對腫瘤的殺傷效果。
目的 合成4種順鉑前藥并考察其自組裝能力，制備聚乙二醇（PEG）化順鉑前藥納米粒，聯(lián)合丁硫氨酸亞砜亞胺（BSO）用于腫瘤的共同治療。方法 以順鉑為原料藥，合成4種順鉑前藥（C6-Pt、C10-Pt、C12-Pt、C18-Pt）；采用一步納米沉淀法篩選出自組裝能力較強的順鉑前藥，制備納米粒；完成納米粒的外觀形態(tài)、穩(wěn)定性、粒徑、Zeta電位及體外藥物釋放考察；CCK-8法考察順鉑、C12-Pt NPs對MCF-7、B16F10、LLC、4T1的細(xì)胞毒性，以B16F10為細(xì)胞模型測定BSO的無毒濃度及C12-Pt NPs和BSO聯(lián)用的最佳摩爾比，考察順鉑、順鉑/BSO、C12-Pt NPs、C12-Pt NPs/BSO對B16F10細(xì)胞的生長抑制作用；試劑盒法測定順鉑、順鉑/BSO、C12-Pt NPs、C12-Pt NPs/BSO處理B16F10細(xì)胞24 h后的胞內(nèi)GSH水平。結(jié)果 成功合成4種順鉑前藥（C6-Pt、C10-Pt、C12-Pt、C18-Pt）；順鉑前藥質(zhì)量濃度為1 mg·mL-1時，僅有C12-Pt能自組裝成為納米粒（C12-Pt NPs）；C12-Pt NPs粒徑分布均勻，具有較好的長期穩(wěn)定性和血漿穩(wěn)定性；在含0、1 mmol·L-1 DTT的PBS（pH 7.4）緩沖液中納米粒釋藥緩慢，在含10 mmol·L-1 DTT的PBS（pH 7.4）緩沖液中，72 h內(nèi)藥物釋放率可達(dá)76%；C12-Pt NPs對4種腫瘤細(xì)胞的抑制作用強于順鉑；對于B16F10細(xì)胞，BSO未表現(xiàn)出明顯毒性；當(dāng)順鉑前藥、BSO摩爾比為1∶40時對腫瘤細(xì)胞抑制作用最強，表明BSO對順鉑前藥具有較好的化療增敏作用；與順鉑相比，順鉑/BSO、C12-Pt NPs、C12-Pt NPs/BSO處理后B16F10細(xì)胞中GSH水平均顯著下降（P＜0.001）。結(jié)論 C12-Pt NPs制劑學(xué)性質(zhì)良好，C12-Pt NPs對多種腫瘤細(xì)胞均具有較強的生長抑制作用，BSO能夠有效增強C12-Pt NPs對腫瘤的殺傷效果。
2023, 46(12):2608-2616.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.015
摘要:
目的 研究藏藥二十五味鬼臼丸對苯酚膠漿致宮頸炎模型大鼠的治療作用及機制。方法 將雌性SD大鼠48只隨機分為對照組、模型組及二十五味鬼臼丸低、中、高劑量（0.2、0.4、0.8 g·kg-1）組和抗宮炎片（0.47 g·kg-1）組，每組8只。除對照組外，其余5組建立25%苯酚膠漿致宮頸炎大鼠模型，各藥物組分別以相應(yīng)藥物ig給藥，每日1次，連續(xù)給藥12 d后取材。觀察大鼠外陰炎癥程度評分、子宮指數(shù)、子宮解剖形態(tài)學(xué)改變；采用蘇木精-伊紅（HE）染色觀察大鼠子宮組織病理學(xué)改變；采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測子宮組織中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）含量變化；采用實時熒光定量PCR（qRT-PCR）法和蛋白免疫印跡（Western blotting）法檢測子宮組織中核因子E2相關(guān)因子（Nrf2）、血紅素氧合酶-1（HO-1）、NADPH氧化酶4（Nox4）的mRNA和蛋白表達(dá)情況。結(jié)果 與對照組比較，模型組大鼠外陰炎癥評分、子宮指數(shù)、子宮組織中MDA水平、Nox4的mRNA和蛋白表達(dá)均顯著升高（P＜0.01），體質(zhì)量、SOD活性、Nrf2、HO-1的mRNA和蛋白表達(dá)均顯著降低（P＜0.01），子宮組織出現(xiàn)不同程度的病理變化；與模型組比較，二十五味鬼臼丸能明顯降低外陰炎癥評分、子宮指數(shù)、子宮組織中MDA水平、Nox4的mRNA和蛋白表達(dá)（P＜0.05、0.01），升高體質(zhì)量及子宮組織中SOD活性和Nrf2、HO-1的mRNA和蛋白表達(dá)（P＜0.05、0.01），減輕子宮頸炎癥損傷程度。結(jié)論 二十五味鬼臼丸可能通過抑制Nox4的表達(dá)，激活Nrf2/HO-1通路，發(fā)揮抗氧化作用，減輕炎癥反應(yīng)，從而抑制宮頸炎發(fā)展。
目的 研究藏藥二十五味鬼臼丸對苯酚膠漿致宮頸炎模型大鼠的治療作用及機制。方法 將雌性SD大鼠48只隨機分為對照組、模型組及二十五味鬼臼丸低、中、高劑量（0.2、0.4、0.8 g·kg-1）組和抗宮炎片（0.47 g·kg-1）組，每組8只。除對照組外，其余5組建立25%苯酚膠漿致宮頸炎大鼠模型，各藥物組分別以相應(yīng)藥物ig給藥，每日1次，連續(xù)給藥12 d后取材。觀察大鼠外陰炎癥程度評分、子宮指數(shù)、子宮解剖形態(tài)學(xué)改變；采用蘇木精-伊紅（HE）染色觀察大鼠子宮組織病理學(xué)改變；采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測子宮組織中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）含量變化；采用實時熒光定量PCR（qRT-PCR）法和蛋白免疫印跡（Western blotting）法檢測子宮組織中核因子E2相關(guān)因子（Nrf2）、血紅素氧合酶-1（HO-1）、NADPH氧化酶4（Nox4）的mRNA和蛋白表達(dá)情況。結(jié)果 與對照組比較，模型組大鼠外陰炎癥評分、子宮指數(shù)、子宮組織中MDA水平、Nox4的mRNA和蛋白表達(dá)均顯著升高（P＜0.01），體質(zhì)量、SOD活性、Nrf2、HO-1的mRNA和蛋白表達(dá)均顯著降低（P＜0.01），子宮組織出現(xiàn)不同程度的病理變化；與模型組比較，二十五味鬼臼丸能明顯降低外陰炎癥評分、子宮指數(shù)、子宮組織中MDA水平、Nox4的mRNA和蛋白表達(dá)（P＜0.05、0.01），升高體質(zhì)量及子宮組織中SOD活性和Nrf2、HO-1的mRNA和蛋白表達(dá)（P＜0.05、0.01），減輕子宮頸炎癥損傷程度。結(jié)論 二十五味鬼臼丸可能通過抑制Nox4的表達(dá)，激活Nrf2/HO-1通路，發(fā)揮抗氧化作用，減輕炎癥反應(yīng)，從而抑制宮頸炎發(fā)展。
2023, 46(12):2617-2623.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.016
摘要:
目的 探討丹參酮IIA（TA）對再灌注致心律失常的改善作用及機制。方法 取60只SD大鼠隨機分為6組：對照組，模型組，TA低、高劑量（10、20 mg·kg-1）組，蛋白激酶C （PKC）激活劑PMA （5 mg·kg-1）組，TA （20 mg·kg-1）聯(lián)合PKC抑制劑Rottlerin （5 mg·kg-1）組，每組10只。構(gòu)建SD大鼠心肌缺血再灌注（I/R）模型，缺血30 min再灌注30 min；再灌注期間記錄各組小鼠Ⅱ?qū)?lián)心電圖并對再灌注后心律失常嚴(yán)重性進(jìn)行評分；再灌注結(jié)束后，取頸靜脈血采用試劑盒檢測心肌損傷指標(biāo)肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和心肌肌鈣蛋白（cTnT）水平；取左心室心臟組織，使用試劑盒檢測丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性，實時熒光定量PCR（qRT-PCR）法檢測PKC、縫隙連接蛋白43（Cx43）mRNA表達(dá)，Western blotting法檢測PKC、Cx43蛋白表達(dá)水平和磷酸化水平。結(jié)果 與模型組比較，TA 2個劑量組和PKC激活劑PMA組CK-MB、LDH、AST、cTnT、MDA水平均顯著降低，SOD活性顯著升高，室性早搏（PVB）次數(shù)、室性心動過速（VT）次數(shù)和持續(xù)時間以及心室顫動（VF）次數(shù)和持續(xù)時間顯著減少，心律失常評分顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05、0.01、0.001） ；而TA聯(lián)合PKC抑制劑組顯著削弱TA的作用（P＜0.05、0.01、0.001） ；與模型組相比，TA 2個劑量組和PMA組Cx43 mRNA表達(dá)和磷酸化水平顯著升高（P＜0.01、0.001） ，而PKC抑制劑使TA的作用顯著減弱（P＜0.05、0.001）。結(jié)論 TA通過激活PKC調(diào)控Cx43表達(dá)和磷酸化而改善再灌注后心律失常，減輕心肌I/R損傷。
目的 探討丹參酮IIA（TA）對再灌注致心律失常的改善作用及機制。方法 取60只SD大鼠隨機分為6組：對照組，模型組，TA低、高劑量（10、20 mg·kg-1）組，蛋白激酶C （PKC）激活劑PMA （5 mg·kg-1）組，TA （20 mg·kg-1）聯(lián)合PKC抑制劑Rottlerin （5 mg·kg-1）組，每組10只。構(gòu)建SD大鼠心肌缺血再灌注（I/R）模型，缺血30 min再灌注30 min；再灌注期間記錄各組小鼠Ⅱ?qū)?lián)心電圖并對再灌注后心律失常嚴(yán)重性進(jìn)行評分；再灌注結(jié)束后，取頸靜脈血采用試劑盒檢測心肌損傷指標(biāo)肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和心肌肌鈣蛋白（cTnT）水平；取左心室心臟組織，使用試劑盒檢測丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性，實時熒光定量PCR（qRT-PCR）法檢測PKC、縫隙連接蛋白43（Cx43）mRNA表達(dá)，Western blotting法檢測PKC、Cx43蛋白表達(dá)水平和磷酸化水平。結(jié)果 與模型組比較，TA 2個劑量組和PKC激活劑PMA組CK-MB、LDH、AST、cTnT、MDA水平均顯著降低，SOD活性顯著升高，室性早搏（PVB）次數(shù)、室性心動過速（VT）次數(shù)和持續(xù)時間以及心室顫動（VF）次數(shù)和持續(xù)時間顯著減少，心律失常評分顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05、0.01、0.001） ；而TA聯(lián)合PKC抑制劑組顯著削弱TA的作用（P＜0.05、0.01、0.001） ；與模型組相比，TA 2個劑量組和PMA組Cx43 mRNA表達(dá)和磷酸化水平顯著升高（P＜0.01、0.001） ，而PKC抑制劑使TA的作用顯著減弱（P＜0.05、0.001）。結(jié)論 TA通過激活PKC調(diào)控Cx43表達(dá)和磷酸化而改善再灌注后心律失常，減輕心肌I/R損傷。
2023, 46(12):2624-2631.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.017
摘要:
目的 建立西青果Terminalia chebula Retz.訶黎勒酸和鞣花酸HPLC檢測方法及指紋圖譜鑒別方法，同時對15批次西青果藥材進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。方法 收集3個道地產(chǎn)地15批次西青果藥材，按《中國藥典》中方法對西青果藥材進(jìn)行全檢；新建訶黎勒酸和鞣花酸HPLC檢測方法，流動相為甲醇-0.1%磷酸溶液，梯度洗脫，體積流量為1 mL·min-1，檢測波長為258 nm，柱溫為35℃，進(jìn)樣量為5 μL，并進(jìn)行方法學(xué)驗證；同時建立西青果HPLC指紋圖譜檢測方法，進(jìn)行多批次藥材相似度分析，指認(rèn)藥材特征峰并進(jìn)行聚類分析。結(jié)果 15批次藥材檢查結(jié)果均符合《中國藥典》2020年版標(biāo)準(zhǔn)，薄層色譜法（TLC）結(jié)果顯示，供試品在西青果對照藥材色譜相應(yīng)位置上顯相同顏色的斑點；3產(chǎn)地15批西青果樣品中水分、總灰分、酸不溶性灰分、水溶性浸出物（冷浸法）質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為6.74%～9.36%、2.41%～5.87%、0.05%～0.61%、51.03%～73.23%，平均值分別為7.66%、2.88%、0.22%、64.13%；新建立HPLC方法學(xué)考察均符合《中國藥典》相關(guān)要求，15批次西青果藥材中訶黎勒酸、鞣花酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為122.56～224.37、19.32～63.60 mg·g-1。15批西青果指紋圖譜相似度均大于0.90。結(jié)論 在西青果原有標(biāo)準(zhǔn)上增加灰分檢查，新建訶黎勒酸和鞣花酸含量測定及指紋圖譜方法，該方法專屬性強，簡便可靠，利用所建方法對不同產(chǎn)地批次的15批樣品進(jìn)行測定并綜合評價，可為豐富該藥材質(zhì)量控制內(nèi)容和藥典修訂提供依據(jù)。
目的 建立西青果Terminalia chebula Retz.訶黎勒酸和鞣花酸HPLC檢測方法及指紋圖譜鑒別方法，同時對15批次西青果藥材進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。方法 收集3個道地產(chǎn)地15批次西青果藥材，按《中國藥典》中方法對西青果藥材進(jìn)行全檢；新建訶黎勒酸和鞣花酸HPLC檢測方法，流動相為甲醇-0.1%磷酸溶液，梯度洗脫，體積流量為1 mL·min-1，檢測波長為258 nm，柱溫為35℃，進(jìn)樣量為5 μL，并進(jìn)行方法學(xué)驗證；同時建立西青果HPLC指紋圖譜檢測方法，進(jìn)行多批次藥材相似度分析，指認(rèn)藥材特征峰并進(jìn)行聚類分析。結(jié)果 15批次藥材檢查結(jié)果均符合《中國藥典》2020年版標(biāo)準(zhǔn)，薄層色譜法（TLC）結(jié)果顯示，供試品在西青果對照藥材色譜相應(yīng)位置上顯相同顏色的斑點；3產(chǎn)地15批西青果樣品中水分、總灰分、酸不溶性灰分、水溶性浸出物（冷浸法）質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為6.74%～9.36%、2.41%～5.87%、0.05%～0.61%、51.03%～73.23%，平均值分別為7.66%、2.88%、0.22%、64.13%；新建立HPLC方法學(xué)考察均符合《中國藥典》相關(guān)要求，15批次西青果藥材中訶黎勒酸、鞣花酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為122.56～224.37、19.32～63.60 mg·g-1。15批西青果指紋圖譜相似度均大于0.90。結(jié)論 在西青果原有標(biāo)準(zhǔn)上增加灰分檢查，新建訶黎勒酸和鞣花酸含量測定及指紋圖譜方法，該方法專屬性強，簡便可靠，利用所建方法對不同產(chǎn)地批次的15批樣品進(jìn)行測定并綜合評價，可為豐富該藥材質(zhì)量控制內(nèi)容和藥典修訂提供依據(jù)。
2023, 46(12):2632-2637.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.018
摘要:
目的 在健康受試者中空腹及餐后情況下評價纈沙坦片的吸收速度和吸收程度，評價受試制劑和參比制劑是否具有生物等效性。方法 采用開放、單劑量、隨機、3周期、部分重復(fù)交叉設(shè)計的生物等效性研究。每周期口服受試制劑或參比制劑40 mg。應(yīng)用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）方法測定血漿中纈沙坦?jié)舛?，使用WinNonlin® 6.4軟件，計算藥動學(xué)參數(shù)，評價兩種制劑的生物等效性。結(jié)果 空腹組受試制劑與參比制劑藥時曲線下面積（AUC0～t）和AUC0～∞的幾何均數(shù)比值分別為100.39%和100.35%，90%置信區(qū)間（90% CI）分別為91.91%～109.67%和92.11～109.32%，完全落入80.00%～125.00%內(nèi)。達(dá)峰濃度（Cmax）幾何均值比值為97.61%，落在80.00%～125.00%內(nèi)。餐后組受試制劑與參比制劑Cmax、AUC0～t和AUC0～∞的幾何均數(shù)比值分別為107.85%、105.03%和105.06%，90% CI分別為97.81%～118.92%、99.27%～111.12%和99.42%～111.02%，完全落入80.00%～125.00%內(nèi)。結(jié)論 纈沙坦片受試制劑和參比制劑在空腹和餐后狀態(tài)下均具有生物等效性。
目的 在健康受試者中空腹及餐后情況下評價纈沙坦片的吸收速度和吸收程度，評價受試制劑和參比制劑是否具有生物等效性。方法 采用開放、單劑量、隨機、3周期、部分重復(fù)交叉設(shè)計的生物等效性研究。每周期口服受試制劑或參比制劑40 mg。應(yīng)用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）方法測定血漿中纈沙坦?jié)舛?，使用WinNonlin® 6.4軟件，計算藥動學(xué)參數(shù)，評價兩種制劑的生物等效性。結(jié)果 空腹組受試制劑與參比制劑藥時曲線下面積（AUC0～t）和AUC0～∞的幾何均數(shù)比值分別為100.39%和100.35%，90%置信區(qū)間（90% CI）分別為91.91%～109.67%和92.11～109.32%，完全落入80.00%～125.00%內(nèi)。達(dá)峰濃度（Cmax）幾何均值比值為97.61%，落在80.00%～125.00%內(nèi)。餐后組受試制劑與參比制劑Cmax、AUC0～t和AUC0～∞的幾何均數(shù)比值分別為107.85%、105.03%和105.06%，90% CI分別為97.81%～118.92%、99.27%～111.12%和99.42%～111.02%，完全落入80.00%～125.00%內(nèi)。結(jié)論 纈沙坦片受試制劑和參比制劑在空腹和餐后狀態(tài)下均具有生物等效性。
2023, 46(12):2638-2644.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.019
摘要:
目的 評價中醫(yī)藥不同時期干預(yù)治療冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛的成本-效果。方法 采集于2019年1月1日—12月31日北京市26家公立醫(yī)院HIS中的冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛患者數(shù)據(jù)，根據(jù)不同的治療方案，設(shè)對照組和試驗組。對照組為西醫(yī)基礎(chǔ)治療，試驗組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加任一種中醫(yī)治療方式（中藥治療或中醫(yī)外治法）。試驗組再按照中醫(yī)藥干預(yù)的時間節(jié)點分為中醫(yī)藥前期、中期、后期干預(yù)各組，對照組納入患者32例，試驗組共納入患者177例，其中前期干預(yù)96例，中期干預(yù)44例，后期干預(yù)37例。采用傾向性得分匹配（PSM）平衡各組例數(shù)，并比較對照組與其他3組的臨床療效和成本，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行成本-效果分析。結(jié)果 PSM匹配后前期、中期、后期干預(yù)組的臨床總有效率均為100%，匹配的對照組的總有效率分別為93.75%、90.91%、93.75%。PSM后，中醫(yī)藥前期、中期、后期干預(yù)組的平均治療費用分別為14 752.51、12 684.28、16 226.96元，平均住院時間分別為9.81、11.56、8.91 d；匹配后對照組平均治療費用分別為8 907.98、7 420.56、8 740.09元，平均住院時間分別為5.88、6.27、5.69 d。各組治療費用中以中醫(yī)藥后期干預(yù)組成本最高，以對照組成本最低。中醫(yī)藥前期、中期、后期干預(yù)的平均成本-效果比（C/E）分別為147.53、126.84、162.27。相較各自匹配的對照組，中醫(yī)藥前期、中期、后期干預(yù)組的增量成本-效果比（ICER）分別為935.12、579.07、1 197.90。結(jié)論 相較前期與后期干預(yù)，中醫(yī)藥中期干預(yù)ICER最低，其成本-效果在中醫(yī)藥各干預(yù)階段中最具優(yōu)勢。
目的 評價中醫(yī)藥不同時期干預(yù)治療冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛的成本-效果。方法 采集于2019年1月1日—12月31日北京市26家公立醫(yī)院HIS中的冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛患者數(shù)據(jù)，根據(jù)不同的治療方案，設(shè)對照組和試驗組。對照組為西醫(yī)基礎(chǔ)治療，試驗組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加任一種中醫(yī)治療方式（中藥治療或中醫(yī)外治法）。試驗組再按照中醫(yī)藥干預(yù)的時間節(jié)點分為中醫(yī)藥前期、中期、后期干預(yù)各組，對照組納入患者32例，試驗組共納入患者177例，其中前期干預(yù)96例，中期干預(yù)44例，后期干預(yù)37例。采用傾向性得分匹配（PSM）平衡各組例數(shù)，并比較對照組與其他3組的臨床療效和成本，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行成本-效果分析。結(jié)果 PSM匹配后前期、中期、后期干預(yù)組的臨床總有效率均為100%，匹配的對照組的總有效率分別為93.75%、90.91%、93.75%。PSM后，中醫(yī)藥前期、中期、后期干預(yù)組的平均治療費用分別為14 752.51、12 684.28、16 226.96元，平均住院時間分別為9.81、11.56、8.91 d；匹配后對照組平均治療費用分別為8 907.98、7 420.56、8 740.09元，平均住院時間分別為5.88、6.27、5.69 d。各組治療費用中以中醫(yī)藥后期干預(yù)組成本最高，以對照組成本最低。中醫(yī)藥前期、中期、后期干預(yù)的平均成本-效果比（C/E）分別為147.53、126.84、162.27。相較各自匹配的對照組，中醫(yī)藥前期、中期、后期干預(yù)組的增量成本-效果比（ICER）分別為935.12、579.07、1 197.90。結(jié)論 相較前期與后期干預(yù)，中醫(yī)藥中期干預(yù)ICER最低，其成本-效果在中醫(yī)藥各干預(yù)階段中最具優(yōu)勢。
2023, 46(12):2645-2651.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.020
摘要:
目的 探討前列地爾聯(lián)合纈沙坦對糖尿病腎病（DN）患者氧化應(yīng)激水平、尿鈉排泄及血管內(nèi)皮活性的影響。方法 選取武漢市第一醫(yī)院門診與病房2021年11月—2022年10月期間收治的DN患者98例。根據(jù)治療方案不同，分為對照組（49例）和試驗組（49例）。對照組給予纈沙坦治療，試驗組給予前列地爾聯(lián)合纈沙坦治療，比較兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平[晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）]，比較治療前后兩組腎功能情況[肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、24 h尿微量白蛋白定量（MALB）]；比較兩組治療前后24 h尿鈉及血漿腎素、醛固酮水平情況；比較治療前后兩組血管內(nèi)皮活性情況[血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）]；觀察兩組臨床療效及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 治療后，兩組AOPP、MDA降低，SOD水平上升，且試驗組低于對照組（P＜0.05）；治療后，兩組肌酐Scr、BUN、MALB水平降低，試驗組更明顯（P＜0.05）；治療后，兩組24 h尿鈉升高，腎素、醛固酮水平降低，且試驗組更明顯（P＜0.05）；治療后，兩組VEGF、ET-1水平下降，NO水平升高，且試驗組更明顯（P＜0.05），試驗組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)無明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論 前列地爾聯(lián)合纈沙坦治療DN的療效滿意，可有效降低患者氧化應(yīng)激水平，提高其尿鈉排泄，改善內(nèi)皮功能，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。
目的 探討前列地爾聯(lián)合纈沙坦對糖尿病腎病（DN）患者氧化應(yīng)激水平、尿鈉排泄及血管內(nèi)皮活性的影響。方法 選取武漢市第一醫(yī)院門診與病房2021年11月—2022年10月期間收治的DN患者98例。根據(jù)治療方案不同，分為對照組（49例）和試驗組（49例）。對照組給予纈沙坦治療，試驗組給予前列地爾聯(lián)合纈沙坦治療，比較兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平[晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）]，比較治療前后兩組腎功能情況[肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、24 h尿微量白蛋白定量（MALB）]；比較兩組治療前后24 h尿鈉及血漿腎素、醛固酮水平情況；比較治療前后兩組血管內(nèi)皮活性情況[血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）]；觀察兩組臨床療效及不良反應(yīng)情況。結(jié)果 治療后，兩組AOPP、MDA降低，SOD水平上升，且試驗組低于對照組（P＜0.05）；治療后，兩組肌酐Scr、BUN、MALB水平降低，試驗組更明顯（P＜0.05）；治療后，兩組24 h尿鈉升高，腎素、醛固酮水平降低，且試驗組更明顯（P＜0.05）；治療后，兩組VEGF、ET-1水平下降，NO水平升高，且試驗組更明顯（P＜0.05），試驗組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)無明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論 前列地爾聯(lián)合纈沙坦治療DN的療效滿意，可有效降低患者氧化應(yīng)激水平，提高其尿鈉排泄，改善內(nèi)皮功能，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。
2023, 46(12):2652-2660.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.021
摘要:
目的 對重組人干擾素α-2b聯(lián)合保婦康栓治療人乳頭瘤病毒（HPV）感染進(jìn)行成本-效果分析，為臨床合理用藥和醫(yī)療衛(wèi)生決策提供循證依據(jù)。方法 從醫(yī)療保健系統(tǒng)角度建立決策樹模型，對重組人干擾素α-2b單用（對照組）或聯(lián)合保婦康栓（每次1?；蛎看?粒，分別為聯(lián)合用藥組1和聯(lián)合用藥組2）治療HPV感染進(jìn)行成本-效果分析。效果指標(biāo)采用Meta分析獲得HPV轉(zhuǎn)陰率，成本數(shù)據(jù)根據(jù)官方網(wǎng)站發(fā)布的藥品價格和診療價格獲得。采用單因素敏感性分析對成本-效果分析的結(jié)果進(jìn)行驗證。結(jié)果 對照組、聯(lián)合用藥組1和聯(lián)合用藥組2的HPV轉(zhuǎn)陰率分別為66.40%、87.00%、85.11%，對應(yīng)的治療總成本分別為1 217.20、1 303.80、1 435.38元。聯(lián)合用藥組1與對照組相比，增量成本效果比（ICER）為393.62元，低于1倍2021年中國人均GDP（80 976.00元），聯(lián)合用藥組1，即重組人干擾素α-2b聯(lián)合保婦康栓（每次1粒）更具有成本-效果優(yōu)勢。單因素敏感性分析顯示，聯(lián)合用藥組HPV轉(zhuǎn)陰率是對ICER影響最大的因素。結(jié)論 重組人干擾素α-2b聯(lián)合保婦康栓（每次1粒）治療HPV感染更具經(jīng)濟性。
目的 對重組人干擾素α-2b聯(lián)合保婦康栓治療人乳頭瘤病毒（HPV）感染進(jìn)行成本-效果分析，為臨床合理用藥和醫(yī)療衛(wèi)生決策提供循證依據(jù)。方法 從醫(yī)療保健系統(tǒng)角度建立決策樹模型，對重組人干擾素α-2b單用（對照組）或聯(lián)合保婦康栓（每次1?；蛎看?粒，分別為聯(lián)合用藥組1和聯(lián)合用藥組2）治療HPV感染進(jìn)行成本-效果分析。效果指標(biāo)采用Meta分析獲得HPV轉(zhuǎn)陰率，成本數(shù)據(jù)根據(jù)官方網(wǎng)站發(fā)布的藥品價格和診療價格獲得。采用單因素敏感性分析對成本-效果分析的結(jié)果進(jìn)行驗證。結(jié)果 對照組、聯(lián)合用藥組1和聯(lián)合用藥組2的HPV轉(zhuǎn)陰率分別為66.40%、87.00%、85.11%，對應(yīng)的治療總成本分別為1 217.20、1 303.80、1 435.38元。聯(lián)合用藥組1與對照組相比，增量成本效果比（ICER）為393.62元，低于1倍2021年中國人均GDP（80 976.00元），聯(lián)合用藥組1，即重組人干擾素α-2b聯(lián)合保婦康栓（每次1粒）更具有成本-效果優(yōu)勢。單因素敏感性分析顯示，聯(lián)合用藥組HPV轉(zhuǎn)陰率是對ICER影響最大的因素。結(jié)論 重組人干擾素α-2b聯(lián)合保婦康栓（每次1粒）治療HPV感染更具經(jīng)濟性。
2023, 46(12):2661-2670.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.022
摘要:
目的 系統(tǒng)評價抗感顆粒聯(lián)合奧司他韋治療兒童流行性感冒的有效性與安全性。方法 檢索中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、PubMed、Cochrane Library、Springer Link、Embase數(shù)據(jù)庫中關(guān)于抗感顆粒聯(lián)合奧司他韋治療兒童流行性感冒的臨床隨機對照試驗（RCT），檢索時間為建庫至2023年3月。采用Cochrane Handbook中的偏倚風(fēng)險評估工具和RevMan 5.3軟件進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價與Meta分析。結(jié)果 共納入12項RCTs，共計1 201例患者，其中試驗組601例、對照組600例。Meta分析結(jié)果顯示，相較于對照組，抗感顆粒聯(lián)合奧司他韋顆粒治療的總有效率更高[RR=1.23，95% CI（1.18，1.29）]，發(fā)熱[MD=-0.42，95% CI（-0.69，-0.15）]、咽痛[MD=-0.31，95% CI（-0.41，-0.21）]積分更低，退熱時間更短[MD=-1.38，95% CI（-1.67，-1.10）]，且兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）；試驗組與對照組的臨床癥狀咳嗽積分[MD=0.19，95% CI（-0.21，0.59），P=0.35]、不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=2.36，95% CI（0.50，11.20），P=0.28]比較，無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論 抗感顆粒聯(lián)合奧司他韋治療兒童流行性感冒療效確切、安全性較好；但本研究尚有一定局限性，上述結(jié)論需更高質(zhì)量的隨機對照研究給予進(jìn)一步驗證。
目的 系統(tǒng)評價抗感顆粒聯(lián)合奧司他韋治療兒童流行性感冒的有效性與安全性。方法 檢索中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、PubMed、Cochrane Library、Springer Link、Embase數(shù)據(jù)庫中關(guān)于抗感顆粒聯(lián)合奧司他韋治療兒童流行性感冒的臨床隨機對照試驗（RCT），檢索時間為建庫至2023年3月。采用Cochrane Handbook中的偏倚風(fēng)險評估工具和RevMan 5.3軟件進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價與Meta分析。結(jié)果 共納入12項RCTs，共計1 201例患者，其中試驗組601例、對照組600例。Meta分析結(jié)果顯示，相較于對照組，抗感顆粒聯(lián)合奧司他韋顆粒治療的總有效率更高[RR=1.23，95% CI（1.18，1.29）]，發(fā)熱[MD=-0.42，95% CI（-0.69，-0.15）]、咽痛[MD=-0.31，95% CI（-0.41，-0.21）]積分更低，退熱時間更短[MD=-1.38，95% CI（-1.67，-1.10）]，且兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）；試驗組與對照組的臨床癥狀咳嗽積分[MD=0.19，95% CI（-0.21，0.59），P=0.35]、不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=2.36，95% CI（0.50，11.20），P=0.28]比較，無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論 抗感顆粒聯(lián)合奧司他韋治療兒童流行性感冒療效確切、安全性較好；但本研究尚有一定局限性，上述結(jié)論需更高質(zhì)量的隨機對照研究給予進(jìn)一步驗證。
2023, 46(12):2671-2676.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.023
摘要:
四君子湯是中醫(yī)經(jīng)典名方，具有益氣健脾的功效，主治脾胃虛弱證，具有調(diào)節(jié)胃腸功能、增強機體免疫功能等作用。同時，四君子湯也具有防治腫瘤的作用，常用于癌癥的輔助治療。四君子湯對結(jié)直腸癌的抗癌作用主要體現(xiàn)在緩解腸道炎癥、防治癌前病變、抑制癌癥轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)機體免疫以及改善腫瘤惡病質(zhì)等方面，主要綜述四君子湯防治結(jié)直腸癌藥理作用機制的研究進(jìn)展，以期為四君子湯的應(yīng)用開發(fā)以及抗腫瘤藥物的研發(fā)提供參考。
四君子湯是中醫(yī)經(jīng)典名方，具有益氣健脾的功效，主治脾胃虛弱證，具有調(diào)節(jié)胃腸功能、增強機體免疫功能等作用。同時，四君子湯也具有防治腫瘤的作用，常用于癌癥的輔助治療。四君子湯對結(jié)直腸癌的抗癌作用主要體現(xiàn)在緩解腸道炎癥、防治癌前病變、抑制癌癥轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)機體免疫以及改善腫瘤惡病質(zhì)等方面，主要綜述四君子湯防治結(jié)直腸癌藥理作用機制的研究進(jìn)展，以期為四君子湯的應(yīng)用開發(fā)以及抗腫瘤藥物的研發(fā)提供參考。
2023, 46(12):2677-2682.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.024
摘要:
目前全球有4款獲批治療乳腺癌的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑，分別是哌柏西利、瑞博西利、阿貝西利和達(dá)爾西利。其中，阿貝西利是繼哌柏西利和瑞博西利之后第3個進(jìn)入市場的CDK4/6抑制劑，可聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）或他莫昔芬作為激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）早期高危乳腺癌成人患者的輔助治療，還可聯(lián)合氟維司群或AI治療HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。就阿貝西利治療激素受體陽性乳腺癌的臨床研究進(jìn)展作以綜述，以期為臨床治療提供參考。
目前全球有4款獲批治療乳腺癌的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑，分別是哌柏西利、瑞博西利、阿貝西利和達(dá)爾西利。其中，阿貝西利是繼哌柏西利和瑞博西利之后第3個進(jìn)入市場的CDK4/6抑制劑，可聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）或他莫昔芬作為激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）早期高危乳腺癌成人患者的輔助治療，還可聯(lián)合氟維司群或AI治療HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。就阿貝西利治療激素受體陽性乳腺癌的臨床研究進(jìn)展作以綜述，以期為臨床治療提供參考。
2023, 46(12):2683-2688.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.025
摘要:
流行性感冒是兒童常見急性呼吸道疾病，尤其2歲以下的嬰幼兒，是并發(fā)癥和住院風(fēng)險最高的人群。瑪巴洛沙韋是首個Cap-依賴型核酸內(nèi)切酶的抑制劑，通過抑制mRNA合成的啟動來阻斷流感病毒的復(fù)制，日本已批準(zhǔn)其應(yīng)用于治療年齡≥12歲的流感患者。綜述瑪巴洛沙韋抑制兒童流感病毒的藥理作用（抗流感病毒聚合酶酸性蛋白、廣譜抗病毒）及臨床研究（縮短流感發(fā)熱時間、緩解流感癥狀、縮短幼兒甲型流感癥狀緩解時間）以期為該藥的合理應(yīng)用提供依據(jù)。
流行性感冒是兒童常見急性呼吸道疾病，尤其2歲以下的嬰幼兒，是并發(fā)癥和住院風(fēng)險最高的人群。瑪巴洛沙韋是首個Cap-依賴型核酸內(nèi)切酶的抑制劑，通過抑制mRNA合成的啟動來阻斷流感病毒的復(fù)制，日本已批準(zhǔn)其應(yīng)用于治療年齡≥12歲的流感患者。綜述瑪巴洛沙韋抑制兒童流感病毒的藥理作用（抗流感病毒聚合酶酸性蛋白、廣譜抗病毒）及臨床研究（縮短流感發(fā)熱時間、緩解流感癥狀、縮短幼兒甲型流感癥狀緩解時間）以期為該藥的合理應(yīng)用提供依據(jù)。
2023, 46(12):2689-2698.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.026
摘要:
元素雜質(zhì)是關(guān)乎藥品質(zhì)量重要的因素之一。合理控制藥品中元素雜質(zhì)也成為了業(yè)界關(guān)注的重點。國際人用藥物注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH） Q3D明確了藥品中可能殘留的元素雜質(zhì)的類型及其限度，這也為藥品的開發(fā)和生產(chǎn)指明了方向。然而，元素雜質(zhì)種類繁多，向藥物中引入途徑復(fù)雜，這為科學(xué)評估藥品中元素雜質(zhì)的安全性帶了極大挑戰(zhàn)。在眾多的元素雜質(zhì)引入途徑中，原料藥的制備工藝可能使用多種類型金屬催化劑或無機試劑，這無疑是造成藥品中元素雜質(zhì)殘留最為重要的影響因素。因此全面認(rèn)識和理解不同元素以何種形式參與原料藥的生產(chǎn)是科學(xué)控制元素雜質(zhì)的關(guān)鍵。按照ICH Q3D匯總的3類元素雜質(zhì)為序，介紹了不同金屬在原料藥合成中參與的反應(yīng)。同時，建議將“質(zhì)量源于設(shè)計”理念植入到原料藥的生產(chǎn)工藝中，確保元素雜質(zhì)水平符合《中國藥典》和指導(dǎo)原則要求。
元素雜質(zhì)是關(guān)乎藥品質(zhì)量重要的因素之一。合理控制藥品中元素雜質(zhì)也成為了業(yè)界關(guān)注的重點。國際人用藥物注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH） Q3D明確了藥品中可能殘留的元素雜質(zhì)的類型及其限度，這也為藥品的開發(fā)和生產(chǎn)指明了方向。然而，元素雜質(zhì)種類繁多，向藥物中引入途徑復(fù)雜，這為科學(xué)評估藥品中元素雜質(zhì)的安全性帶了極大挑戰(zhàn)。在眾多的元素雜質(zhì)引入途徑中，原料藥的制備工藝可能使用多種類型金屬催化劑或無機試劑，這無疑是造成藥品中元素雜質(zhì)殘留最為重要的影響因素。因此全面認(rèn)識和理解不同元素以何種形式參與原料藥的生產(chǎn)是科學(xué)控制元素雜質(zhì)的關(guān)鍵。按照ICH Q3D匯總的3類元素雜質(zhì)為序，介紹了不同金屬在原料藥合成中參與的反應(yīng)。同時，建議將“質(zhì)量源于設(shè)計”理念植入到原料藥的生產(chǎn)工藝中，確保元素雜質(zhì)水平符合《中國藥典》和指導(dǎo)原則要求。
2023, 46(12):2699-2708.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.027
摘要:
重樓皂苷是重樓的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗菌、止血等多種藥理作用。重樓皂苷抗炎作用的主要機制包括調(diào)控炎癥因子、炎癥細(xì)胞及相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等；其主要通過清除自由基、激活抗氧化酶活性、調(diào)節(jié)凋亡蛋白信號通路等發(fā)揮抗氧化作用；通過干擾相關(guān)信號通路、調(diào)控相關(guān)蛋白表達(dá)、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)周期阻滯、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性死亡、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與侵襲、抑制腫瘤血管的生成及抑制腫瘤耐藥等機制發(fā)揮廣譜抗腫瘤作用。針對重樓皂苷抗炎、抗氧化、抗腫瘤的作用機制進(jìn)行綜述，以期為深入研究和新藥研發(fā)提供依據(jù)。
重樓皂苷是重樓的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗菌、止血等多種藥理作用。重樓皂苷抗炎作用的主要機制包括調(diào)控炎癥因子、炎癥細(xì)胞及相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等；其主要通過清除自由基、激活抗氧化酶活性、調(diào)節(jié)凋亡蛋白信號通路等發(fā)揮抗氧化作用；通過干擾相關(guān)信號通路、調(diào)控相關(guān)蛋白表達(dá)、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)周期阻滯、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性死亡、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與侵襲、抑制腫瘤血管的生成及抑制腫瘤耐藥等機制發(fā)揮廣譜抗腫瘤作用。針對重樓皂苷抗炎、抗氧化、抗腫瘤的作用機制進(jìn)行綜述，以期為深入研究和新藥研發(fā)提供依據(jù)。
2023, 46(12):2709-2716.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.028
摘要:
小干擾核糖核酸（siRNA）作為核苷酸類藥物，通過RNA干擾（RNAi）特異性誘導(dǎo)基因沉默而發(fā)揮作用，在代謝性疾病、抗感染及腫瘤等領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。目前已獲批上市4款基于N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)技術(shù)siRNA藥物，匯總分析已上市GalNAc偶聯(lián)藥物的非臨床毒性特征及臨床不良反應(yīng)，初步明確非臨床研究中毒性常見類型，包括脫靶與非脫靶毒性等。結(jié)合GalNAc-siRNA類藥物非臨床研究實踐，了解可預(yù)測的脫靶毒性及對于非臨床安全性評價中的毒性關(guān)注點，以期為GalNAc-siRNA藥物臨床研究提供參考。
小干擾核糖核酸（siRNA）作為核苷酸類藥物，通過RNA干擾（RNAi）特異性誘導(dǎo)基因沉默而發(fā)揮作用，在代謝性疾病、抗感染及腫瘤等領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。目前已獲批上市4款基于N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)技術(shù)siRNA藥物，匯總分析已上市GalNAc偶聯(lián)藥物的非臨床毒性特征及臨床不良反應(yīng)，初步明確非臨床研究中毒性常見類型，包括脫靶與非脫靶毒性等。結(jié)合GalNAc-siRNA類藥物非臨床研究實踐，了解可預(yù)測的脫靶毒性及對于非臨床安全性評價中的毒性關(guān)注點，以期為GalNAc-siRNA藥物臨床研究提供參考。
2023, 46(12):2717-2723.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.029
摘要:
鎮(zhèn)痛藥是一類主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），能選擇性地緩解或消除疼痛及伴隨的不愉快情緒（如恐懼、緊張、焦慮等）的藥物。由于鎮(zhèn)痛藥的CNS活性和對μ阿片受體的作用，存在依賴性潛在風(fēng)險，已成為全球性公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要問題。作為多成因的疾病，遺傳學(xué)因素、神經(jīng)系統(tǒng)因素、表觀遺傳因素、性別因素和環(huán)境差異都可能是鎮(zhèn)痛藥誘導(dǎo)依賴性潛能的作用機制；可采用多種動物行為學(xué)模型，如自身給藥模型、藥物辨別模型評價等，對鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行非臨床依賴性評價研究。重點綜述傳統(tǒng)及新型鎮(zhèn)痛藥物依賴性的神經(jīng)生物學(xué)、遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)方面的機制研究，概述非臨床評價其依賴潛在性的研究方法，以期為鎮(zhèn)痛藥的安全性評價及臨床用藥提供參考依據(jù)。
鎮(zhèn)痛藥是一類主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），能選擇性地緩解或消除疼痛及伴隨的不愉快情緒（如恐懼、緊張、焦慮等）的藥物。由于鎮(zhèn)痛藥的CNS活性和對μ阿片受體的作用，存在依賴性潛在風(fēng)險，已成為全球性公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要問題。作為多成因的疾病，遺傳學(xué)因素、神經(jīng)系統(tǒng)因素、表觀遺傳因素、性別因素和環(huán)境差異都可能是鎮(zhèn)痛藥誘導(dǎo)依賴性潛能的作用機制；可采用多種動物行為學(xué)模型，如自身給藥模型、藥物辨別模型評價等，對鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行非臨床依賴性評價研究。重點綜述傳統(tǒng)及新型鎮(zhèn)痛藥物依賴性的神經(jīng)生物學(xué)、遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)方面的機制研究，概述非臨床評價其依賴潛在性的研究方法，以期為鎮(zhèn)痛藥的安全性評價及臨床用藥提供參考依據(jù)。
2023, 46(12):2724-2728.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.12.030
摘要:
神經(jīng)系統(tǒng)疾病作為最大的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)之一，目前尚無針對性的治療方法。神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）具有分化潛能，可通過組織修復(fù)替代、神經(jīng)營養(yǎng)、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗凋亡等達(dá)到治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了新思路。近年來針對NSCs的研究愈發(fā)深入，NSCs移植成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療方法的研究熱點，大量臨床前及臨床研究數(shù)據(jù)證明NSCs移植治療用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病是安全可行的。目前已有多個NSCs細(xì)胞系進(jìn)入臨床試驗階段，有望用于腦卒中、腦出血、脊髓損傷、帕金森病、阿爾茨海默病等常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療?？偨Y(jié)了NSCs移植治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展，以期為NSCs移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究提供理論支持。
神經(jīng)系統(tǒng)疾病作為最大的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)之一，目前尚無針對性的治療方法。神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）具有分化潛能，可通過組織修復(fù)替代、神經(jīng)營養(yǎng)、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗凋亡等達(dá)到治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了新思路。近年來針對NSCs的研究愈發(fā)深入，NSCs移植成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療方法的研究熱點，大量臨床前及臨床研究數(shù)據(jù)證明NSCs移植治療用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病是安全可行的。目前已有多個NSCs細(xì)胞系進(jìn)入臨床試驗階段，有望用于腦卒中、腦出血、脊髓損傷、帕金森病、阿爾茨海默病等常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療?？偨Y(jié)了NSCs移植治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展，以期為NSCs移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究提供理論支持。
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