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主辦：天津藥物研究院 中國(guó)藥學(xué)會(huì)
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2023年第46卷第5期文章目次
2023, 46(5):925-933.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.001
摘要:
目的 利用小鼠胚胎干細(xì)胞，以擬胚體面積為分化抑制終點(diǎn)，構(gòu)建體外胚胎毒性模型。方法 模型建立：分別用訓(xùn)練集10個(gè)化合物青霉素G、異煙肼、5-氟尿嘧啶、羥基脲、阿司匹林、氟康唑、地塞米松、丙戊酸鈉、洛伐他汀、苯海拉明處理小鼠胚胎干細(xì)胞ES-D3和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞NIH/3T3 5 d，用細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒檢測(cè)細(xì)胞活性，得到相應(yīng)的半數(shù)抑制濃度（IC50 3T3、IC50 D3）；同時(shí)用10種化合物處理ES-D3細(xì)胞，用懸浮-懸滴培養(yǎng)的途徑制備擬胚體，于第5天對(duì)擬胚體進(jìn)行拍照，用 Image J 軟件測(cè)量擬胚體的橫截面積，并計(jì)算半數(shù)抑制細(xì)胞分化的濃度（ID50）。根據(jù)得到的 IC50 3T3、IC50 D3、ID50，用Python軟件采用線性判別分析（LDA）擬合得到線性二分類判別式。模型驗(yàn)證：以上述同樣的方法測(cè)定測(cè)試集3個(gè)化合物維生素C、布洛芬、順鉑的IC50 3T3、IC50 D3、ID50，將其代入得到的判別式，并預(yù)測(cè)化合物的胚胎毒性。結(jié)果 通過訓(xùn)練集 10個(gè)化合物擬合出線性預(yù)測(cè)判別式為：判別值＝21.550 926 58×lg IC50 3T3－7.600 241 83×lg IC50 D3－14.007 571 16×lg ID50＋6.675 517 2，判別值＜0，歸為無胚胎毒性；判別值≥0，歸為胚胎毒性。將測(cè)試集化合物的 IC50 3T3、IC50 D3、ID50代入判別式，得到維生素C判別值＜0，為無胚胎毒性藥物；順鉑和布洛芬判別值＞0，為胚胎毒性藥物，均與文獻(xiàn)中體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果一致，預(yù)測(cè)正確。結(jié)論 基于擬胚體面積成功建立體外胚胎毒性模型。
目的 利用小鼠胚胎干細(xì)胞，以擬胚體面積為分化抑制終點(diǎn)，構(gòu)建體外胚胎毒性模型。方法 模型建立：分別用訓(xùn)練集10個(gè)化合物青霉素G、異煙肼、5-氟尿嘧啶、羥基脲、阿司匹林、氟康唑、地塞米松、丙戊酸鈉、洛伐他汀、苯海拉明處理小鼠胚胎干細(xì)胞ES-D3和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞NIH/3T3 5 d，用細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒檢測(cè)細(xì)胞活性，得到相應(yīng)的半數(shù)抑制濃度（IC50 3T3、IC50 D3）；同時(shí)用10種化合物處理ES-D3細(xì)胞，用懸浮-懸滴培養(yǎng)的途徑制備擬胚體，于第5天對(duì)擬胚體進(jìn)行拍照，用 Image J 軟件測(cè)量擬胚體的橫截面積，并計(jì)算半數(shù)抑制細(xì)胞分化的濃度（ID50）。根據(jù)得到的 IC50 3T3、IC50 D3、ID50，用Python軟件采用線性判別分析（LDA）擬合得到線性二分類判別式。模型驗(yàn)證：以上述同樣的方法測(cè)定測(cè)試集3個(gè)化合物維生素C、布洛芬、順鉑的IC50 3T3、IC50 D3、ID50，將其代入得到的判別式，并預(yù)測(cè)化合物的胚胎毒性。結(jié)果 通過訓(xùn)練集 10個(gè)化合物擬合出線性預(yù)測(cè)判別式為：判別值＝21.550 926 58×lg IC50 3T3－7.600 241 83×lg IC50 D3－14.007 571 16×lg ID50＋6.675 517 2，判別值＜0，歸為無胚胎毒性；判別值≥0，歸為胚胎毒性。將測(cè)試集化合物的 IC50 3T3、IC50 D3、ID50代入判別式，得到維生素C判別值＜0，為無胚胎毒性藥物；順鉑和布洛芬判別值＞0，為胚胎毒性藥物，均與文獻(xiàn)中體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果一致，預(yù)測(cè)正確。結(jié)論 基于擬胚體面積成功建立體外胚胎毒性模型。
2023, 46(5):934-943.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.002
摘要:
目的 構(gòu)建BALB/c小鼠免疫復(fù)合物性腎損傷模型，探討觀察此類腎損傷的早期、簡(jiǎn)便、靈敏檢測(cè)方法和候選生物標(biāo)志物，為生物技術(shù)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)毒性試驗(yàn)中腎損傷檢測(cè)提供參考。方法 BALB/c小鼠隨機(jī)分為溶媒對(duì)照組和陽離子化牛血清白蛋白（C-BSA）低、中、高劑量造模組，每組10只。誘導(dǎo)免疫時(shí)，造模組動(dòng)物給予2 mg·mL-1 C-BSA和弗氏不完全佐劑 1∶1等體積混合乳劑（1 mg·mL-1、5 mL·kg-1），而溶媒對(duì)照組動(dòng)物給予磷酸鹽（PBS）緩沖液與弗氏不完全佐劑 1∶1等體積混合乳劑，sc誘導(dǎo)免疫，每周1次，共2次；加強(qiáng)免疫時(shí)，各組動(dòng)物均尾iv給予C-BSA，溶媒對(duì)照組和C-BSA低、中、高劑量組劑量分別為 0、2.5、5.0、10.0 mg·kg-1，每 3天給予 1次，共 5次。造模期末，檢測(cè)造模期末小鼠 24 h尿蛋白含量；檢測(cè)凝血指標(biāo)，包括凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APPT）以及纖維蛋白原含量（Fbg）；檢測(cè)血清血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）以及三酰甘油（TG）水平；摘取主要臟器稱質(zhì)量并計(jì)算臟體比、臟腦比；HE染色和特殊染色［過碘酸-希夫（PAS）染色、Masson三色染色、過碘酸六胺銀（PASM）染色］后，光學(xué)顯微鏡下檢查腎組織形態(tài)學(xué)改變；免疫組化觀察腎臟補(bǔ)體成分3（C3）、免疫球蛋白G（IgG）、結(jié)蛋白水平；免疫熒光觀察腎臟C3水平；透射電子顯微鏡觀察腎臟腎小球基底膜、足細(xì)胞足突的變化及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞下有無電子致密物沉積。結(jié)果 C-BSA各劑量組動(dòng)物在尾iv給予C-BSA后出現(xiàn)不同程度精神萎靡、活動(dòng)減少、皮膚發(fā)紅和呼吸急促等過敏反應(yīng)癥狀，溶媒對(duì)照組動(dòng)物給藥后無明顯異常；在加強(qiáng)免疫2周后，與溶媒對(duì)照組比較，C-BSA低、中和高劑量組動(dòng)物體質(zhì)量增長(zhǎng)顯著緩慢（P＜0.05）；C-BSA低、中、高劑量組動(dòng)物尿蛋白呈陽性。與溶媒對(duì)照組比較，C-BSA各組動(dòng)物 BUN、SCr、TG 均未見規(guī)律改變，僅高劑量組動(dòng)物的 BUN 升高，TG 降低；C-BSA 中 、高劑量組動(dòng)物 PT 顯著降低（P＜0.05），低、中劑量組動(dòng)物 APPT 顯著降低（P＜0.05），低、中、高劑量組動(dòng)物Fbg含量顯著降低（P＜0.001）；C-BSA低、中、高劑量組動(dòng)物腎臟的臟體比顯著升高（P＜0.01），且低、中和高劑量組的脾臟絕對(duì)質(zhì)量和臟體比亦顯著升高（P＜0.05、0.01）。腎臟組織病理學(xué)檢查及特殊染色檢查發(fā)現(xiàn)C-BSA中、高劑量組動(dòng)物腎小球系膜基質(zhì)增加、基底膜增厚；免疫組化結(jié)果顯示，與溶媒對(duì)照組比較，C-BSA低、中、高劑量組動(dòng)物的C3、IgG、結(jié)蛋白表達(dá)水平均顯著升高（P＜0.001），高劑量組 IgG水平顯著高于低、中劑量組（P＜0.05）；免疫熒光結(jié)果顯示，與溶媒對(duì)照組比較，C-BSA高劑量組C3水平顯著升高（P＜0.001）；透射電鏡結(jié)果顯示C-BSA低、中、高劑量組動(dòng)物腎臟腎小球基底膜增厚、足細(xì)胞足突部分融合，C-BSA中、高劑量組動(dòng)物腎臟腎小球基底膜可見少量電子致密物沉積。結(jié)論 成功建立了免疫復(fù)合物性腎損傷模型和早期、簡(jiǎn)便、靈敏的檢測(cè)方法，C3、IgG和結(jié)蛋白可作為生物技術(shù)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)毒性試驗(yàn)中腎損傷檢測(cè)的候選生物標(biāo)志物。
目的 構(gòu)建BALB/c小鼠免疫復(fù)合物性腎損傷模型，探討觀察此類腎損傷的早期、簡(jiǎn)便、靈敏檢測(cè)方法和候選生物標(biāo)志物，為生物技術(shù)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)毒性試驗(yàn)中腎損傷檢測(cè)提供參考。方法 BALB/c小鼠隨機(jī)分為溶媒對(duì)照組和陽離子化牛血清白蛋白（C-BSA）低、中、高劑量造模組，每組10只。誘導(dǎo)免疫時(shí)，造模組動(dòng)物給予2 mg·mL-1 C-BSA和弗氏不完全佐劑 1∶1等體積混合乳劑（1 mg·mL-1、5 mL·kg-1），而溶媒對(duì)照組動(dòng)物給予磷酸鹽（PBS）緩沖液與弗氏不完全佐劑 1∶1等體積混合乳劑，sc誘導(dǎo)免疫，每周1次，共2次；加強(qiáng)免疫時(shí)，各組動(dòng)物均尾iv給予C-BSA，溶媒對(duì)照組和C-BSA低、中、高劑量組劑量分別為 0、2.5、5.0、10.0 mg·kg-1，每 3天給予 1次，共 5次。造模期末，檢測(cè)造模期末小鼠 24 h尿蛋白含量；檢測(cè)凝血指標(biāo)，包括凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APPT）以及纖維蛋白原含量（Fbg）；檢測(cè)血清血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）以及三酰甘油（TG）水平；摘取主要臟器稱質(zhì)量并計(jì)算臟體比、臟腦比；HE染色和特殊染色［過碘酸-希夫（PAS）染色、Masson三色染色、過碘酸六胺銀（PASM）染色］后，光學(xué)顯微鏡下檢查腎組織形態(tài)學(xué)改變；免疫組化觀察腎臟補(bǔ)體成分3（C3）、免疫球蛋白G（IgG）、結(jié)蛋白水平；免疫熒光觀察腎臟C3水平；透射電子顯微鏡觀察腎臟腎小球基底膜、足細(xì)胞足突的變化及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞下有無電子致密物沉積。結(jié)果 C-BSA各劑量組動(dòng)物在尾iv給予C-BSA后出現(xiàn)不同程度精神萎靡、活動(dòng)減少、皮膚發(fā)紅和呼吸急促等過敏反應(yīng)癥狀，溶媒對(duì)照組動(dòng)物給藥后無明顯異常；在加強(qiáng)免疫2周后，與溶媒對(duì)照組比較，C-BSA低、中和高劑量組動(dòng)物體質(zhì)量增長(zhǎng)顯著緩慢（P＜0.05）；C-BSA低、中、高劑量組動(dòng)物尿蛋白呈陽性。與溶媒對(duì)照組比較，C-BSA各組動(dòng)物 BUN、SCr、TG 均未見規(guī)律改變，僅高劑量組動(dòng)物的 BUN 升高，TG 降低；C-BSA 中 、高劑量組動(dòng)物 PT 顯著降低（P＜0.05），低、中劑量組動(dòng)物 APPT 顯著降低（P＜0.05），低、中、高劑量組動(dòng)物Fbg含量顯著降低（P＜0.001）；C-BSA低、中、高劑量組動(dòng)物腎臟的臟體比顯著升高（P＜0.01），且低、中和高劑量組的脾臟絕對(duì)質(zhì)量和臟體比亦顯著升高（P＜0.05、0.01）。腎臟組織病理學(xué)檢查及特殊染色檢查發(fā)現(xiàn)C-BSA中、高劑量組動(dòng)物腎小球系膜基質(zhì)增加、基底膜增厚；免疫組化結(jié)果顯示，與溶媒對(duì)照組比較，C-BSA低、中、高劑量組動(dòng)物的C3、IgG、結(jié)蛋白表達(dá)水平均顯著升高（P＜0.001），高劑量組 IgG水平顯著高于低、中劑量組（P＜0.05）；免疫熒光結(jié)果顯示，與溶媒對(duì)照組比較，C-BSA高劑量組C3水平顯著升高（P＜0.001）；透射電鏡結(jié)果顯示C-BSA低、中、高劑量組動(dòng)物腎臟腎小球基底膜增厚、足細(xì)胞足突部分融合，C-BSA中、高劑量組動(dòng)物腎臟腎小球基底膜可見少量電子致密物沉積。結(jié)論 成功建立了免疫復(fù)合物性腎損傷模型和早期、簡(jiǎn)便、靈敏的檢測(cè)方法，C3、IgG和結(jié)蛋白可作為生物技術(shù)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)毒性試驗(yàn)中腎損傷檢測(cè)的候選生物標(biāo)志物。
2023, 46(5):944-951.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.003
摘要:
目的 介紹大鼠及小鼠 Pig-a基因突變?cè)囼?yàn)方法，并匯總國(guó)家藥物安全評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)中心 2015—2022年開展的基于免疫磁珠檢測(cè)法的大鼠及小鼠 Pig-a 基因突變?cè)囼?yàn)背景數(shù)據(jù)。方法 陰性物質(zhì)包括超純水和 0.5% 羧甲基纖維素鈉（CMCNa），雄性 C57BL/6J 小鼠間隔 24 h ig 0.5% CMC-Na，連續(xù) 7 d；雄性 SD 大鼠間隔 24 h ig 0.5% CMC-Na，連續(xù) 14 d；大鼠間隔24 h ig 超純水，連續(xù) 3 d。陽性對(duì)照為已知致細(xì)菌突變化合物，包括 N-乙基-N-亞硝基脲（ENU，10、40 mg·kg-1）、鹽酸丙卡巴肼（PCZ，60、150 mg·kg-1）、烏拉坦（EC，300、800 mg·kg-1）、N- 亞硝基二甲胺（NDMA ，1.5 mg·kg-1）、N- 亞硝基二乙胺（NDEA，15 mg·kg-1）。小鼠間隔 24 h ig ENU 40 mg·kg-1，連續(xù) 3 d；間隔 24 h ig NDMA 1.5 mg·kg-1、NDEA 15 mg·kg-1，連續(xù) 7 d。大鼠間隔 24 h ig PCZ 150 mg·kg-1、EC 800 mg·kg-1、ENU 40 mg·kg-1，連續(xù) 3 d ；間隔 24 h ig PCZ 60 mg·kg-1、EC300 mg·kg-1、ENU 10 mg·kg-1，連續(xù)28 d。分別于給予受試物前，首次給予后14、28 d采集外周血，用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)大鼠紅細(xì)胞表面 CD59蛋白的結(jié)合情況，結(jié)合免疫磁性計(jì)數(shù)微球技術(shù)計(jì)算網(wǎng)織紅細(xì)胞（RETs）占總紅細(xì)胞的百分率（%RET）（作為外周血毒性考察指標(biāo)）、總紅細(xì)胞中CD59表達(dá)為陰性細(xì)胞（RBCCD59-，即突變的總紅細(xì)胞）發(fā)生率和RETs中CD59表達(dá)為陰性細(xì)胞（RETCD59-，即突變的 RETs）發(fā)生率。結(jié)果 各試驗(yàn)%RET數(shù)值均無大幅增加。SD大鼠和 C57BL/6J 小鼠的陰性對(duì)照組RBCCD59-和 RETCD59-突變率均低于 5×10-6，小鼠的背景值相對(duì)不穩(wěn)定。連續(xù) 3 d ig給予小鼠 40 mg·kg-1的 ENU，RBCCD59-和RETCD59-發(fā)生率自給藥后2周開始均大幅增加（P＜0.05），給藥后4周進(jìn)一步增加（P＜0.01、0.001）；給予小鼠NDMA后2、4周，RBCCD59-發(fā)生率略有增加，但仍在陰性背景范圍內(nèi)，但RETCD59-發(fā)生率在給藥后第2周大幅增加（P＜0.001），給藥后第4周則大幅回落；給予小鼠NDEA后2周，RBCCD59-和RETCD59-發(fā)生率均有所增加（P＜0.05、0.001），給藥后第 4 周則有所降低。連續(xù)3 d ig給予大鼠40 mg·kg-1 ENU，或連續(xù)28 d ig給予大鼠10 mg·kg-1 ENU，RBCCD59-、RETCD59-發(fā)生率自給藥后第2周開始均大幅增加（P＜0.001），給藥后第 4 周進(jìn)一步增加（P＜0.001）；連續(xù) 3、28 d ig 給予大鼠不同劑量的 PCZ 或 EC 后，RBCCD59-和RETCD59-發(fā)生率的變化趨勢(shì)與 ENU類似，但 EC誘發(fā)的突變細(xì)胞率低于 ENU和 PCZ。結(jié)論 體內(nèi) Pig-a基因突變?cè)囼?yàn)可在首次給藥后4周內(nèi)有效檢出致細(xì)菌突變化合物ENU、PCZ、EC、NDMA、NDEA的致突變性。提供了大鼠和小鼠Pig-a基因突變?cè)囼?yàn)的背景值范圍，為標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)方法的建立和研究結(jié)果的判定提供借鑒。
目的 介紹大鼠及小鼠 Pig-a基因突變?cè)囼?yàn)方法，并匯總國(guó)家藥物安全評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)中心 2015—2022年開展的基于免疫磁珠檢測(cè)法的大鼠及小鼠 Pig-a 基因突變?cè)囼?yàn)背景數(shù)據(jù)。方法 陰性物質(zhì)包括超純水和 0.5% 羧甲基纖維素鈉（CMCNa），雄性 C57BL/6J 小鼠間隔 24 h ig 0.5% CMC-Na，連續(xù) 7 d；雄性 SD 大鼠間隔 24 h ig 0.5% CMC-Na，連續(xù) 14 d；大鼠間隔24 h ig 超純水，連續(xù) 3 d。陽性對(duì)照為已知致細(xì)菌突變化合物，包括 N-乙基-N-亞硝基脲（ENU，10、40 mg·kg-1）、鹽酸丙卡巴肼（PCZ，60、150 mg·kg-1）、烏拉坦（EC，300、800 mg·kg-1）、N- 亞硝基二甲胺（NDMA ，1.5 mg·kg-1）、N- 亞硝基二乙胺（NDEA，15 mg·kg-1）。小鼠間隔 24 h ig ENU 40 mg·kg-1，連續(xù) 3 d；間隔 24 h ig NDMA 1.5 mg·kg-1、NDEA 15 mg·kg-1，連續(xù) 7 d。大鼠間隔 24 h ig PCZ 150 mg·kg-1、EC 800 mg·kg-1、ENU 40 mg·kg-1，連續(xù) 3 d ；間隔 24 h ig PCZ 60 mg·kg-1、EC300 mg·kg-1、ENU 10 mg·kg-1，連續(xù)28 d。分別于給予受試物前，首次給予后14、28 d采集外周血，用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)大鼠紅細(xì)胞表面 CD59蛋白的結(jié)合情況，結(jié)合免疫磁性計(jì)數(shù)微球技術(shù)計(jì)算網(wǎng)織紅細(xì)胞（RETs）占總紅細(xì)胞的百分率（%RET）（作為外周血毒性考察指標(biāo)）、總紅細(xì)胞中CD59表達(dá)為陰性細(xì)胞（RBCCD59-，即突變的總紅細(xì)胞）發(fā)生率和RETs中CD59表達(dá)為陰性細(xì)胞（RETCD59-，即突變的 RETs）發(fā)生率。結(jié)果 各試驗(yàn)%RET數(shù)值均無大幅增加。SD大鼠和 C57BL/6J 小鼠的陰性對(duì)照組RBCCD59-和 RETCD59-突變率均低于 5×10-6，小鼠的背景值相對(duì)不穩(wěn)定。連續(xù) 3 d ig給予小鼠 40 mg·kg-1的 ENU，RBCCD59-和RETCD59-發(fā)生率自給藥后2周開始均大幅增加（P＜0.05），給藥后4周進(jìn)一步增加（P＜0.01、0.001）；給予小鼠NDMA后2、4周，RBCCD59-發(fā)生率略有增加，但仍在陰性背景范圍內(nèi)，但RETCD59-發(fā)生率在給藥后第2周大幅增加（P＜0.001），給藥后第4周則大幅回落；給予小鼠NDEA后2周，RBCCD59-和RETCD59-發(fā)生率均有所增加（P＜0.05、0.001），給藥后第 4 周則有所降低。連續(xù)3 d ig給予大鼠40 mg·kg-1 ENU，或連續(xù)28 d ig給予大鼠10 mg·kg-1 ENU，RBCCD59-、RETCD59-發(fā)生率自給藥后第2周開始均大幅增加（P＜0.001），給藥后第 4 周進(jìn)一步增加（P＜0.001）；連續(xù) 3、28 d ig 給予大鼠不同劑量的 PCZ 或 EC 后，RBCCD59-和RETCD59-發(fā)生率的變化趨勢(shì)與 ENU類似，但 EC誘發(fā)的突變細(xì)胞率低于 ENU和 PCZ。結(jié)論 體內(nèi) Pig-a基因突變?cè)囼?yàn)可在首次給藥后4周內(nèi)有效檢出致細(xì)菌突變化合物ENU、PCZ、EC、NDMA、NDEA的致突變性。提供了大鼠和小鼠Pig-a基因突變?cè)囼?yàn)的背景值范圍，為標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)方法的建立和研究結(jié)果的判定提供借鑒。
2023, 46(5):952-961.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.004
摘要:
目的 基于 RBL-2H3及 P815細(xì)胞系，選擇 Compound 48/80（C48/80）為陽性藥構(gòu)建類過敏反應(yīng)的體外評(píng)價(jià)模型，初步評(píng)價(jià)聚山梨酯80、維生素K1注射劑（VK1I）、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體（ABL）導(dǎo)致類過敏反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。方法 應(yīng)用 CCK-8 法檢測(cè) C48/80（10、30、60、100 μg·mL-1）、聚山梨酯 80（2.5、5.0、10.0、50.0 mg·mL-1）、VK1I（0.625、1.250、2.500、5.000、10.000 mg·mL-1）、ABL（0.125、0.250、0.500、1.000、2.000 mg·mL-1）對(duì) RBL-2H3、P815 細(xì)胞活性的影響，計(jì)算半數(shù)抑制濃度（IC50），陽性藥及受試物均選擇＜IC50濃度進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)；結(jié)合中性紅染色形態(tài)學(xué)觀察，研究陽性藥及受試物的細(xì)胞毒性；流式細(xì)胞儀檢測(cè)Annexin V陽性細(xì)胞率及Fluo-4AM標(biāo)記率；ELISA法檢測(cè)β-氨基己糖苷酶（β-Hex）及組胺釋放量。結(jié)果 中性紅染色結(jié)果顯示，在C48/80作用下RBL-2H3、P815細(xì)胞部分皺縮或者偶有破損，但大部分細(xì)胞仍維持完整細(xì)胞形態(tài)；在聚山梨酯 80、ABL、VK1I高濃度的作用下，RBL-2H3、P815細(xì)胞大部分仍能保持正常形態(tài)。C48/80在＜IC50濃度時(shí)能夠引起較強(qiáng)的細(xì)胞脫顆粒反應(yīng)，模型建立成功。聚山梨酯80、VK1I在＜IC50濃度時(shí)均出現(xiàn)了濃度相關(guān)性細(xì)胞脫顆粒現(xiàn)象，與對(duì)照組比較，2種細(xì)胞聚山梨酯80 2.5、5.0 mg·mL-1組及VK1I 0.75、1.50、3.00 mg·mL-1組Annexin V陽性率、Fluo-4AM標(biāo)記率均顯著升高（P＜0.05、0.01）；聚山梨酯 80 2.5、5.0 mg · mL-1 組及 VK1I 1.5、3.0 mg·mL-1組的組胺、β-Hex釋放量顯著升高（P＜0.05、0.01）。ABL 組 Annexin V 陽性率濃度相關(guān)性升高趨勢(shì)不明顯 ，與對(duì)照組比較 ，僅 P815 細(xì)胞 ABL 2.00 mg·mL-1組顯著升高（P＜0.05），且升高幅度不大 ；與對(duì)照組比較 ，2種細(xì)胞ABL 1、2 mg·mL-1組的Fluo-4AM標(biāo)記率和組胺、β-Hex釋放量顯著升高（P＜0.05、0.01）。結(jié)論 聚山梨酯80、VK1I高濃度具有導(dǎo)致類過敏反應(yīng)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，ABL 還需進(jìn)一步研究。
目的 基于 RBL-2H3及 P815細(xì)胞系，選擇 Compound 48/80（C48/80）為陽性藥構(gòu)建類過敏反應(yīng)的體外評(píng)價(jià)模型，初步評(píng)價(jià)聚山梨酯80、維生素K1注射劑（VK1I）、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體（ABL）導(dǎo)致類過敏反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。方法 應(yīng)用 CCK-8 法檢測(cè) C48/80（10、30、60、100 μg·mL-1）、聚山梨酯 80（2.5、5.0、10.0、50.0 mg·mL-1）、VK1I（0.625、1.250、2.500、5.000、10.000 mg·mL-1）、ABL（0.125、0.250、0.500、1.000、2.000 mg·mL-1）對(duì) RBL-2H3、P815 細(xì)胞活性的影響，計(jì)算半數(shù)抑制濃度（IC50），陽性藥及受試物均選擇＜IC50濃度進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)；結(jié)合中性紅染色形態(tài)學(xué)觀察，研究陽性藥及受試物的細(xì)胞毒性；流式細(xì)胞儀檢測(cè)Annexin V陽性細(xì)胞率及Fluo-4AM標(biāo)記率；ELISA法檢測(cè)β-氨基己糖苷酶（β-Hex）及組胺釋放量。結(jié)果 中性紅染色結(jié)果顯示，在C48/80作用下RBL-2H3、P815細(xì)胞部分皺縮或者偶有破損，但大部分細(xì)胞仍維持完整細(xì)胞形態(tài)；在聚山梨酯 80、ABL、VK1I高濃度的作用下，RBL-2H3、P815細(xì)胞大部分仍能保持正常形態(tài)。C48/80在＜IC50濃度時(shí)能夠引起較強(qiáng)的細(xì)胞脫顆粒反應(yīng)，模型建立成功。聚山梨酯80、VK1I在＜IC50濃度時(shí)均出現(xiàn)了濃度相關(guān)性細(xì)胞脫顆粒現(xiàn)象，與對(duì)照組比較，2種細(xì)胞聚山梨酯80 2.5、5.0 mg·mL-1組及VK1I 0.75、1.50、3.00 mg·mL-1組Annexin V陽性率、Fluo-4AM標(biāo)記率均顯著升高（P＜0.05、0.01）；聚山梨酯 80 2.5、5.0 mg · mL-1 組及 VK1I 1.5、3.0 mg·mL-1組的組胺、β-Hex釋放量顯著升高（P＜0.05、0.01）。ABL 組 Annexin V 陽性率濃度相關(guān)性升高趨勢(shì)不明顯 ，與對(duì)照組比較 ，僅 P815 細(xì)胞 ABL 2.00 mg·mL-1組顯著升高（P＜0.05），且升高幅度不大 ；與對(duì)照組比較 ，2種細(xì)胞ABL 1、2 mg·mL-1組的Fluo-4AM標(biāo)記率和組胺、β-Hex釋放量顯著升高（P＜0.05、0.01）。結(jié)論 聚山梨酯80、VK1I高濃度具有導(dǎo)致類過敏反應(yīng)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，ABL 還需進(jìn)一步研究。
2023, 46(5):962-966.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.005
摘要:
近年來，經(jīng)皮給藥因具有避免肝臟的“首關(guān)效應(yīng)”、保護(hù)胃腸道免受藥物損傷、血藥濃度持久恒定等優(yōu)勢(shì)而備受青睞。而藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)研究對(duì)新藥臨床研究，以及上市前審批過程中均起重要的作用。以《藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》為依據(jù)，結(jié)合多年的研究經(jīng)驗(yàn)，從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、劑量設(shè)置、給藥量的換算、皮膚去毛及破損模型制備、指標(biāo)評(píng)價(jià)等多個(gè)方面對(duì)家兔經(jīng)皮給藥的安全性評(píng)價(jià)研究方法進(jìn)行探討，為經(jīng)皮給藥的受試藥物安全性評(píng)價(jià)研究提供方法參考。
近年來，經(jīng)皮給藥因具有避免肝臟的“首關(guān)效應(yīng)”、保護(hù)胃腸道免受藥物損傷、血藥濃度持久恒定等優(yōu)勢(shì)而備受青睞。而藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)研究對(duì)新藥臨床研究，以及上市前審批過程中均起重要的作用。以《藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》為依據(jù)，結(jié)合多年的研究經(jīng)驗(yàn)，從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、劑量設(shè)置、給藥量的換算、皮膚去毛及破損模型制備、指標(biāo)評(píng)價(jià)等多個(gè)方面對(duì)家兔經(jīng)皮給藥的安全性評(píng)價(jià)研究方法進(jìn)行探討，為經(jīng)皮給藥的受試藥物安全性評(píng)價(jià)研究提供方法參考。
2023, 46(5):967-975.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.006
摘要:
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2023年1月發(fā)布了“人用處方藥和生物制品說明書的用法用量項(xiàng)目——內(nèi)容和格式”的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案，同時(shí)撤回了2010年3月發(fā)布的“人用處方藥和生物制品說明書的用法用量項(xiàng)目——內(nèi)容和格式”的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則。目的是幫助申請(qǐng)人，確保藥品說明書“用法用量”項(xiàng)目包括安全有效使用藥物所需的用法用量相關(guān)信息，并且將信息清晰、簡(jiǎn)潔并以相關(guān)和易于理解的方式呈現(xiàn)給醫(yī)療人員。該指導(dǎo)原則詳細(xì)而具體地介紹了“用法用量”項(xiàng)目的撰寫要求并附有示例，其中主要包括對(duì)說明書該項(xiàng)目撰寫的基本原則和對(duì)該項(xiàng)目各種具體內(nèi)容的撰寫要求。而中國(guó)目前尚沒有類似的指導(dǎo)原則，詳細(xì)介紹 FDA 該指導(dǎo)原則，以期對(duì)我國(guó)藥品說明書該項(xiàng)目的撰寫有參考價(jià)值，也有助于對(duì)該方面的監(jiān)管更加有的放矢。因?yàn)镕DA該指導(dǎo)原則篇幅較長(zhǎng)，分上下2篇進(jìn)行介紹，本期發(fā)表下篇。
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2023年1月發(fā)布了“人用處方藥和生物制品說明書的用法用量項(xiàng)目——內(nèi)容和格式”的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案，同時(shí)撤回了2010年3月發(fā)布的“人用處方藥和生物制品說明書的用法用量項(xiàng)目——內(nèi)容和格式”的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則。目的是幫助申請(qǐng)人，確保藥品說明書“用法用量”項(xiàng)目包括安全有效使用藥物所需的用法用量相關(guān)信息，并且將信息清晰、簡(jiǎn)潔并以相關(guān)和易于理解的方式呈現(xiàn)給醫(yī)療人員。該指導(dǎo)原則詳細(xì)而具體地介紹了“用法用量”項(xiàng)目的撰寫要求并附有示例，其中主要包括對(duì)說明書該項(xiàng)目撰寫的基本原則和對(duì)該項(xiàng)目各種具體內(nèi)容的撰寫要求。而中國(guó)目前尚沒有類似的指導(dǎo)原則，詳細(xì)介紹 FDA 該指導(dǎo)原則，以期對(duì)我國(guó)藥品說明書該項(xiàng)目的撰寫有參考價(jià)值，也有助于對(duì)該方面的監(jiān)管更加有的放矢。因?yàn)镕DA該指導(dǎo)原則篇幅較長(zhǎng)，分上下2篇進(jìn)行介紹，本期發(fā)表下篇。
2023, 46(5):976-982.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.007
摘要:
目的 制備肝癌細(xì)胞Hep1-6外泌體并對(duì)化療藥物阿霉素（DOX）進(jìn)行包載，以期實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞更高的靶向活性與殺傷作用。方法 采用梯度離心法對(duì)腫瘤細(xì)胞Hep1-6來源的外泌體進(jìn)行制備分離；采用透射電鏡技術(shù)、表面標(biāo)記蛋白表征以及納米顆粒追蹤分析技術(shù)對(duì)外泌體的形態(tài)、特征蛋白、粒徑分布和濃度進(jìn)行表征；采用電穿孔方法實(shí)現(xiàn)外泌體對(duì)DOX的有效包載，制備包載阿霉素外泌體（EXODOX）。采用CCK-8法檢測(cè)EXODOX與DOX（0.5、1、2、3、5、10 μg·mL-1）體外對(duì) Hep1-6細(xì)胞增殖的影響，采用激光共聚焦顯微鏡觀察體外 Hep1-6細(xì)胞對(duì) EXODOX與 DOX（1 μg·mL-1）的靶向攝取作用。結(jié)果 所制備的外泌體具有形態(tài)良好 、 粒度均一的特性且具備外泌體特征膜蛋白 CD63、 CD81、 腫瘤易感基因101（TSG101）的表達(dá)；在電穿孔條件為150 V和75 μF下外泌體對(duì)DOX具備良好的包載特性；相比于單獨(dú)給藥DOX，在同等質(zhì)量濃度下 EXODOX對(duì) Hep1-6細(xì)胞增殖抑制作用顯著增強(qiáng)（P＜0.05、0.01），同時(shí)腫瘤細(xì)胞對(duì) EXODOX的攝取更具靶向性。結(jié)論 制備的EXODOX較DOX具有更強(qiáng)的體外細(xì)胞毒活性，EXODOX表現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞更高的靶向特性。
目的 制備肝癌細(xì)胞Hep1-6外泌體并對(duì)化療藥物阿霉素（DOX）進(jìn)行包載，以期實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞更高的靶向活性與殺傷作用。方法 采用梯度離心法對(duì)腫瘤細(xì)胞Hep1-6來源的外泌體進(jìn)行制備分離；采用透射電鏡技術(shù)、表面標(biāo)記蛋白表征以及納米顆粒追蹤分析技術(shù)對(duì)外泌體的形態(tài)、特征蛋白、粒徑分布和濃度進(jìn)行表征；采用電穿孔方法實(shí)現(xiàn)外泌體對(duì)DOX的有效包載，制備包載阿霉素外泌體（EXODOX）。采用CCK-8法檢測(cè)EXODOX與DOX（0.5、1、2、3、5、10 μg·mL-1）體外對(duì) Hep1-6細(xì)胞增殖的影響，采用激光共聚焦顯微鏡觀察體外 Hep1-6細(xì)胞對(duì) EXODOX與 DOX（1 μg·mL-1）的靶向攝取作用。結(jié)果 所制備的外泌體具有形態(tài)良好 、 粒度均一的特性且具備外泌體特征膜蛋白 CD63、 CD81、 腫瘤易感基因101（TSG101）的表達(dá)；在電穿孔條件為150 V和75 μF下外泌體對(duì)DOX具備良好的包載特性；相比于單獨(dú)給藥DOX，在同等質(zhì)量濃度下 EXODOX對(duì) Hep1-6細(xì)胞增殖抑制作用顯著增強(qiáng)（P＜0.05、0.01），同時(shí)腫瘤細(xì)胞對(duì) EXODOX的攝取更具靶向性。結(jié)論 制備的EXODOX較DOX具有更強(qiáng)的體外細(xì)胞毒活性，EXODOX表現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞更高的靶向特性。
2023, 46(5):983-996.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.008
摘要:
目的 基于GEO芯片聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討黃芎方治療缺血性腦卒中的作用機(jī)制，并構(gòu)建腦缺血/再灌注（I/R）大鼠模型驗(yàn)證黃芎方藥效和核心靶點(diǎn)。方法 利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（TCMSP）數(shù)據(jù)庫及文獻(xiàn)檢索，獲得黃芎方的主要活性成分，通過 Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫檢索其相應(yīng)的靶點(diǎn)。通過 R軟件 limma包對(duì) GEO平臺(tái)缺血性腦卒中患者數(shù)據(jù)集 GSE16561 進(jìn)行差異基因分析。利用 Venny 2.1.0 進(jìn)行黃芎方成分靶點(diǎn)和缺血性腦卒中差異基因靶點(diǎn)交集靶點(diǎn)分析，采用DAVID數(shù)據(jù)庫對(duì)交集靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（GO）功能富集分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。采用 Cytoscape 3.9.0 軟件構(gòu)建成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)并篩選核心成分，通過 STRING 數(shù)據(jù)庫與 Cytoscape 3.9.0 軟件構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)并篩選核心靶點(diǎn)基因。利用PyMOL軟件對(duì)度值排名靠前的成分和靶點(diǎn)基因進(jìn)行分子對(duì)接。通過single sample Gene Set Enrichment Analysis（ssGSEA）進(jìn)行免疫浸潤(rùn)分析。采用線栓法制備 I/R 大鼠模型，除假手術(shù)組外（n＝21），將69只大鼠隨機(jī)分為模型組、黃芎方組（3.6 g·kg-1）組、阿司匹林（9 mg·kg-1）組。黃芎方組和阿司匹林組每日ig給藥1次，假手術(shù)組和模型組ig給予等量生理鹽水，持續(xù)7 d。采用Longa分級(jí)評(píng)分法對(duì)大鼠進(jìn)行神經(jīng)行為評(píng)分，TTC染色測(cè)定大鼠腦梗死體積，免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)離子鈣接頭蛋白分子1（Iba1）陽性表達(dá)，ELISA法檢測(cè)腦組織中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）的表達(dá)，實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qRT-PCR）檢測(cè)大鼠腦組織Toll樣受體4（TLR4）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、缺氧誘導(dǎo)因子1A（HIF1A）、髓過氧化物酶（MPO）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的mRNA表達(dá)。結(jié)果 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)檢索共篩選得到黃芎方的有效活性成分35個(gè)，成分靶點(diǎn)754個(gè)，缺血性腦卒中基因芯片差異表達(dá)基因677個(gè)，交集靶點(diǎn)56個(gè)。GO富集分析表明，黃芎方治療缺血性腦卒中與細(xì)胞對(duì)炎癥反應(yīng)、脂多糖反應(yīng)和環(huán)氧化酶途徑等生物學(xué)過程相關(guān)。KEGG 通路分析顯示，主要涉及包括代謝途徑、中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成、HIF-1 信號(hào)傳導(dǎo)途徑等通路。篩選出 5 個(gè)核心成分 α -細(xì)辛醚、3，4，5-三甲氧基肉桂酸、β-細(xì)辛醚、異阿魏酸、阿魏酸，5個(gè)核心靶點(diǎn)TLR4、STAT3、HIF1A、MPO、MMP9。分子對(duì)接結(jié)果顯示，5個(gè)核心成分與5個(gè)核心靶點(diǎn)具有穩(wěn)定的結(jié)合能力。免疫浸潤(rùn)分析表明，核心靶點(diǎn)基因與中性粒細(xì)胞、激活B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞等關(guān)系密切。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，黃芎方顯著降低I/R大鼠的神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分、腦梗死體積、腦組織病理學(xué)損傷、腦組織炎癥因子的表達(dá)，在腦組織中驗(yàn)證了黃芎方對(duì)5個(gè)核心靶點(diǎn)基因mRNA表達(dá)的調(diào)節(jié)作用。結(jié)論 黃芎方可能通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路治療缺血性腦卒中，其可能通過TLR4、STAT3、HIF1A、MPO和MMP9核心靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用。
目的 基于GEO芯片聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討黃芎方治療缺血性腦卒中的作用機(jī)制，并構(gòu)建腦缺血/再灌注（I/R）大鼠模型驗(yàn)證黃芎方藥效和核心靶點(diǎn)。方法 利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（TCMSP）數(shù)據(jù)庫及文獻(xiàn)檢索，獲得黃芎方的主要活性成分，通過 Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫檢索其相應(yīng)的靶點(diǎn)。通過 R軟件 limma包對(duì) GEO平臺(tái)缺血性腦卒中患者數(shù)據(jù)集 GSE16561 進(jìn)行差異基因分析。利用 Venny 2.1.0 進(jìn)行黃芎方成分靶點(diǎn)和缺血性腦卒中差異基因靶點(diǎn)交集靶點(diǎn)分析，采用DAVID數(shù)據(jù)庫對(duì)交集靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（GO）功能富集分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。采用 Cytoscape 3.9.0 軟件構(gòu)建成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)并篩選核心成分，通過 STRING 數(shù)據(jù)庫與 Cytoscape 3.9.0 軟件構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)并篩選核心靶點(diǎn)基因。利用PyMOL軟件對(duì)度值排名靠前的成分和靶點(diǎn)基因進(jìn)行分子對(duì)接。通過single sample Gene Set Enrichment Analysis（ssGSEA）進(jìn)行免疫浸潤(rùn)分析。采用線栓法制備 I/R 大鼠模型，除假手術(shù)組外（n＝21），將69只大鼠隨機(jī)分為模型組、黃芎方組（3.6 g·kg-1）組、阿司匹林（9 mg·kg-1）組。黃芎方組和阿司匹林組每日ig給藥1次，假手術(shù)組和模型組ig給予等量生理鹽水，持續(xù)7 d。采用Longa分級(jí)評(píng)分法對(duì)大鼠進(jìn)行神經(jīng)行為評(píng)分，TTC染色測(cè)定大鼠腦梗死體積，免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)離子鈣接頭蛋白分子1（Iba1）陽性表達(dá)，ELISA法檢測(cè)腦組織中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）的表達(dá)，實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qRT-PCR）檢測(cè)大鼠腦組織Toll樣受體4（TLR4）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、缺氧誘導(dǎo)因子1A（HIF1A）、髓過氧化物酶（MPO）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的mRNA表達(dá)。結(jié)果 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)檢索共篩選得到黃芎方的有效活性成分35個(gè)，成分靶點(diǎn)754個(gè)，缺血性腦卒中基因芯片差異表達(dá)基因677個(gè)，交集靶點(diǎn)56個(gè)。GO富集分析表明，黃芎方治療缺血性腦卒中與細(xì)胞對(duì)炎癥反應(yīng)、脂多糖反應(yīng)和環(huán)氧化酶途徑等生物學(xué)過程相關(guān)。KEGG 通路分析顯示，主要涉及包括代謝途徑、中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成、HIF-1 信號(hào)傳導(dǎo)途徑等通路。篩選出 5 個(gè)核心成分 α -細(xì)辛醚、3，4，5-三甲氧基肉桂酸、β-細(xì)辛醚、異阿魏酸、阿魏酸，5個(gè)核心靶點(diǎn)TLR4、STAT3、HIF1A、MPO、MMP9。分子對(duì)接結(jié)果顯示，5個(gè)核心成分與5個(gè)核心靶點(diǎn)具有穩(wěn)定的結(jié)合能力。免疫浸潤(rùn)分析表明，核心靶點(diǎn)基因與中性粒細(xì)胞、激活B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞等關(guān)系密切。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，黃芎方顯著降低I/R大鼠的神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分、腦梗死體積、腦組織病理學(xué)損傷、腦組織炎癥因子的表達(dá)，在腦組織中驗(yàn)證了黃芎方對(duì)5個(gè)核心靶點(diǎn)基因mRNA表達(dá)的調(diào)節(jié)作用。結(jié)論 黃芎方可能通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路治療缺血性腦卒中，其可能通過TLR4、STAT3、HIF1A、MPO和MMP9核心靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用。
2023, 46(5):997-1011.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.009
摘要:
目的 通過 HPLC-Q-TOF-MS/MS分析小兒佛芍和中顆粒（XFHG）中的化學(xué)成分，依據(jù)解析的化學(xué)成分結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)其治療功能性腹痛的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，篩選出潛在功效成分，預(yù)測(cè)作用機(jī)制。方法 采用HPLC-Q-TOF-MS/MS對(duì)XFHG進(jìn)行化學(xué)成分分析，分別在正、負(fù)離子模式下掃描，結(jié)合對(duì)照品與中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（TCMSP）、文獻(xiàn)中的碎片離子信息、保留時(shí)間進(jìn)行匹配，確認(rèn)化學(xué)成分。篩選質(zhì)譜解析得到的化學(xué)成分中口服生物利用度≥20%、類藥性≥0.5 的成分，同時(shí)納入《中國(guó)藥典》2020 年版中規(guī)定的指標(biāo)成分以及 SwissADME 數(shù)據(jù)庫篩選得到的成分作為活性成分；通過TCMSP、Massbank、本草組鑒數(shù)據(jù)庫、Genecards數(shù)據(jù)庫及文獻(xiàn)篩選，分別建立XFHG活性成分靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫、功能性腹痛相關(guān)疾病的靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫，篩選出共同靶點(diǎn)，導(dǎo)入網(wǎng)絡(luò)可視化軟件 Cytoscape 3.9.1中，構(gòu)建“XFHG-成分-功能性腹痛”靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖，篩選出核心成分；共有靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING11.5數(shù)據(jù)庫中，構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)圖，并將得到的數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1中，篩選出核心作用的靶點(diǎn)；將核心靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路和基因本體（GO）富集分析。結(jié)果 XFHG定性分析中共解析出96個(gè)化學(xué)成分，包括26個(gè)黃酮類、17個(gè)有機(jī)酸類、13個(gè)萜類、11個(gè)生物堿類、6個(gè)檸檬苦素類、8個(gè)苯丙素類、4個(gè)苯乙醇苷類及11個(gè)其他類；篩選出發(fā)揮治療功能性腹痛作用的核心成分 15 個(gè)，來源于 6 味藥材，包括小檗堿、芍藥苷、連翹酯苷 A、連翹苷、吳茱萸堿、吳茱萸次堿等；XFHG 治療功能性腹痛的核心靶點(diǎn)有 TNF、AKT1、IL6、IL-1β、VEGFA、TP53、CASP3、PTGS2、CAT、MAPK3；KEGG 通路分析共得到 109 條通路，免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號(hào)通路排名靠前；GO 富集分析得到生物過程（BP）條目 145 個(gè)、細(xì)胞組分（CC）條目10個(gè)、分子功能（MF）條目9個(gè)，富集值排名靠前的條目涉及脂多糖介導(dǎo)的信號(hào)通路、糖皮質(zhì)激素反應(yīng)、一氧化氮生物合成過程的正向調(diào)控等與炎癥反應(yīng)相關(guān)的生物過程。結(jié)論 根據(jù)HPLC-Q-TOF-MS/MS解析的化學(xué)成分結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)了XFHG治療功能性腹痛的潛在功效成分，預(yù)測(cè)其作用機(jī)制與免疫調(diào)節(jié)、抗炎相關(guān)。
目的 通過 HPLC-Q-TOF-MS/MS分析小兒佛芍和中顆粒（XFHG）中的化學(xué)成分，依據(jù)解析的化學(xué)成分結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)其治療功能性腹痛的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，篩選出潛在功效成分，預(yù)測(cè)作用機(jī)制。方法 采用HPLC-Q-TOF-MS/MS對(duì)XFHG進(jìn)行化學(xué)成分分析，分別在正、負(fù)離子模式下掃描，結(jié)合對(duì)照品與中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（TCMSP）、文獻(xiàn)中的碎片離子信息、保留時(shí)間進(jìn)行匹配，確認(rèn)化學(xué)成分。篩選質(zhì)譜解析得到的化學(xué)成分中口服生物利用度≥20%、類藥性≥0.5 的成分，同時(shí)納入《中國(guó)藥典》2020 年版中規(guī)定的指標(biāo)成分以及 SwissADME 數(shù)據(jù)庫篩選得到的成分作為活性成分；通過TCMSP、Massbank、本草組鑒數(shù)據(jù)庫、Genecards數(shù)據(jù)庫及文獻(xiàn)篩選，分別建立XFHG活性成分靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫、功能性腹痛相關(guān)疾病的靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫，篩選出共同靶點(diǎn)，導(dǎo)入網(wǎng)絡(luò)可視化軟件 Cytoscape 3.9.1中，構(gòu)建“XFHG-成分-功能性腹痛”靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖，篩選出核心成分；共有靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING11.5數(shù)據(jù)庫中，構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)圖，并將得到的數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape 3.9.1中，篩選出核心作用的靶點(diǎn)；將核心靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路和基因本體（GO）富集分析。結(jié)果 XFHG定性分析中共解析出96個(gè)化學(xué)成分，包括26個(gè)黃酮類、17個(gè)有機(jī)酸類、13個(gè)萜類、11個(gè)生物堿類、6個(gè)檸檬苦素類、8個(gè)苯丙素類、4個(gè)苯乙醇苷類及11個(gè)其他類；篩選出發(fā)揮治療功能性腹痛作用的核心成分 15 個(gè)，來源于 6 味藥材，包括小檗堿、芍藥苷、連翹酯苷 A、連翹苷、吳茱萸堿、吳茱萸次堿等；XFHG 治療功能性腹痛的核心靶點(diǎn)有 TNF、AKT1、IL6、IL-1β、VEGFA、TP53、CASP3、PTGS2、CAT、MAPK3；KEGG 通路分析共得到 109 條通路，免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號(hào)通路排名靠前；GO 富集分析得到生物過程（BP）條目 145 個(gè)、細(xì)胞組分（CC）條目10個(gè)、分子功能（MF）條目9個(gè)，富集值排名靠前的條目涉及脂多糖介導(dǎo)的信號(hào)通路、糖皮質(zhì)激素反應(yīng)、一氧化氮生物合成過程的正向調(diào)控等與炎癥反應(yīng)相關(guān)的生物過程。結(jié)論 根據(jù)HPLC-Q-TOF-MS/MS解析的化學(xué)成分結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)了XFHG治療功能性腹痛的潛在功效成分，預(yù)測(cè)其作用機(jī)制與免疫調(diào)節(jié)、抗炎相關(guān)。
2023, 46(5):1012-1023.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.010
摘要:
目的 采用高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（HPLC-Q-TOF-MS/MS）對(duì)咳喘寧顆?；瘜W(xué)成分進(jìn)行分析，并建立 HPLC 多成分含量測(cè)定方法。方法 采用 HPLC-Q-TOF-MS/MS 技術(shù)，色譜柱 Agilent ZORBAX C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），柱溫 35 ℃，體積流量 1.0 mL·min-1，進(jìn)樣量 10 μL，流動(dòng)相 A：0.1% 甲酸，流動(dòng)相 B：乙腈，梯度洗脫；電噴霧離子源（ESI），正、負(fù)離子模式掃描，結(jié)合對(duì)照品和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)鑒定咳喘寧顆粒中的化學(xué)成分，并建立HPLC法同時(shí)測(cè)定新綠原酸、綠原酸、3，5-O-二咖啡酰基奎寧酸、異綠原酸B、4，5-O-二咖啡?；鼘幩?、柚皮苷的含量。色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（Waters AtlantisTM T3色譜柱，250 mm×4.6 mm，5 μm），以甲醇-0.1%甲酸為流動(dòng)相，梯度洗脫：0～20 min，3%～15% 甲醇；20～25 min，15%～18% 甲醇；25～26 min，18%～23% 甲醇；26～45 min，23%甲醇；45～46 min，23%～38% 甲醇；46～60 min，38% 甲醇；60～61 min，38%～42% 甲醇；61～70 min，42% 甲醇 ；70～80 min，42%～90%甲醇；體積流量1.0 mL·min-1，柱溫30 ℃；進(jìn)樣量10 μL，檢測(cè)波長(zhǎng)324、283 nm。結(jié)果 共鑒定咳喘寧顆粒中86個(gè)化合物，20個(gè)來自生麻黃、15個(gè)來自白屈菜、30個(gè)來自金銀花、22個(gè)來自枇杷葉、12個(gè)來自金沸草、14個(gè)來自化橘紅，其中有26個(gè)化合物經(jīng)與對(duì)照品比對(duì)確認(rèn)，選擇新綠原酸、綠原酸、3，5-O-二咖啡?；鼘幩帷惥G原酸B、4，5-O-二咖啡?；鼘幩岷丸制ぼ兆鳛楹繙y(cè)定的質(zhì)控指標(biāo)，6種成分在各自質(zhì)量濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（r≥0.999 9），精密度、穩(wěn)定性及重復(fù)性良好，加樣回收率為99.48%～103.39%，RSD為1.29%～1.98%。對(duì)3批咳喘寧顆粒進(jìn)行多成分含量測(cè)定，方法可行。結(jié)論 在質(zhì)譜成分解析的基礎(chǔ)上，建立咳喘寧顆粒6種化學(xué)成分的含量測(cè)定方法，為咳喘寧顆粒的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究提供參考。
目的 采用高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（HPLC-Q-TOF-MS/MS）對(duì)咳喘寧顆?；瘜W(xué)成分進(jìn)行分析，并建立 HPLC 多成分含量測(cè)定方法。方法 采用 HPLC-Q-TOF-MS/MS 技術(shù)，色譜柱 Agilent ZORBAX C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），柱溫 35 ℃，體積流量 1.0 mL·min-1，進(jìn)樣量 10 μL，流動(dòng)相 A：0.1% 甲酸，流動(dòng)相 B：乙腈，梯度洗脫；電噴霧離子源（ESI），正、負(fù)離子模式掃描，結(jié)合對(duì)照品和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)鑒定咳喘寧顆粒中的化學(xué)成分，并建立HPLC法同時(shí)測(cè)定新綠原酸、綠原酸、3，5-O-二咖啡酰基奎寧酸、異綠原酸B、4，5-O-二咖啡?；鼘幩?、柚皮苷的含量。色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（Waters AtlantisTM T3色譜柱，250 mm×4.6 mm，5 μm），以甲醇-0.1%甲酸為流動(dòng)相，梯度洗脫：0～20 min，3%～15% 甲醇；20～25 min，15%～18% 甲醇；25～26 min，18%～23% 甲醇；26～45 min，23%甲醇；45～46 min，23%～38% 甲醇；46～60 min，38% 甲醇；60～61 min，38%～42% 甲醇；61～70 min，42% 甲醇 ；70～80 min，42%～90%甲醇；體積流量1.0 mL·min-1，柱溫30 ℃；進(jìn)樣量10 μL，檢測(cè)波長(zhǎng)324、283 nm。結(jié)果 共鑒定咳喘寧顆粒中86個(gè)化合物，20個(gè)來自生麻黃、15個(gè)來自白屈菜、30個(gè)來自金銀花、22個(gè)來自枇杷葉、12個(gè)來自金沸草、14個(gè)來自化橘紅，其中有26個(gè)化合物經(jīng)與對(duì)照品比對(duì)確認(rèn)，選擇新綠原酸、綠原酸、3，5-O-二咖啡?；鼘幩帷惥G原酸B、4，5-O-二咖啡?；鼘幩岷丸制ぼ兆鳛楹繙y(cè)定的質(zhì)控指標(biāo)，6種成分在各自質(zhì)量濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（r≥0.999 9），精密度、穩(wěn)定性及重復(fù)性良好，加樣回收率為99.48%～103.39%，RSD為1.29%～1.98%。對(duì)3批咳喘寧顆粒進(jìn)行多成分含量測(cè)定，方法可行。結(jié)論 在質(zhì)譜成分解析的基礎(chǔ)上，建立咳喘寧顆粒6種化學(xué)成分的含量測(cè)定方法，為咳喘寧顆粒的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究提供參考。
2023, 46(5):1024-1031.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.011
摘要:
目的 研究吉馬酮誘導(dǎo)肺癌 A549、 鼻咽癌 CNE-1、 肝癌 HepG2 細(xì)胞凋亡的機(jī)制 。 方法 50、 150、 200、250、300 μmol·L-1的吉馬酮處理肝癌 HepG2、肺癌 A549、鼻咽癌 CNE-1、結(jié)腸癌 Caco-2 細(xì)胞 24、48、72 h 后，MTT 實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞的存活率的變化。100、150、200 μmol·L-1的吉馬酮分別處理 A549、HepG2、CNE-1細(xì)胞 48 h后采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡的變化；Western blotting 實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞凋亡標(biāo)志蛋白 cleaved-Caspase-3、Caspase-3 的變化，檢測(cè)乙型肝炎 X相互作用蛋白（HBXIP）、p53蛋白的表達(dá)量變化。分別在 A549、HepG2、CNE-1細(xì)胞中應(yīng)用 siRNA 敲低 HBXIP，Westernblotting實(shí)驗(yàn)檢測(cè) HBXIP的敲低效果及 p53蛋白表達(dá)變化；MTT實(shí)驗(yàn)檢測(cè)敲低 HBXIP對(duì)吉馬酮誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖抑制作用的影響。結(jié)果 吉馬酮對(duì)鼻咽癌CNE-1、肝癌HepG2細(xì)胞增殖抑制作用較強(qiáng)，與溶劑對(duì)照組比較，200、250、300 μmol·L-1組細(xì)胞存活率顯著下降（P＜0.05）；在高濃度時(shí)對(duì)肺癌A549細(xì)胞增殖抑制效果較強(qiáng)，與溶劑對(duì)照組比較，250、300 μmol·L-1組細(xì)胞存活率顯著下降（P＜0.05）；對(duì)結(jié)腸癌Caco-2細(xì)胞作用相對(duì)較弱。與對(duì)照組比較，100、150、200 μmol·L-1吉馬酮處理A549、HepG2、CNE-1細(xì)胞 48 h后，凋亡率顯著升高（P＜0.05），cleaved-Caspase-3、p53蛋白表達(dá)顯著上升（P＜0.05）；以 150、200 μmol·L-1吉馬酮處理A549、HepG2、CNE-1細(xì)胞48 h后，HBXIP的蛋白表達(dá)顯著降低（P＜0.05）。siRNA-HBXIP處理48 h后，與對(duì)照組比較，HBXIP的蛋白表達(dá)量顯著下降（P＜0.05），p53蛋白表達(dá)量顯著上升（P＜0.05）。與單獨(dú)使用的相同濃度的吉馬酮相比，沉默HBXIP后A549、HepG2、CNE-1細(xì)胞對(duì)吉馬酮的敏感度明顯提高，150、200、250 μmol·L-1組均差異顯著（P＜0.05）。結(jié)論 吉馬酮可以抑制A549、HepG2、CNE-1細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制可能與調(diào)控HBXIP/p53信號(hào)通路相關(guān)。
目的 研究吉馬酮誘導(dǎo)肺癌 A549、 鼻咽癌 CNE-1、 肝癌 HepG2 細(xì)胞凋亡的機(jī)制 。 方法 50、 150、 200、250、300 μmol·L-1的吉馬酮處理肝癌 HepG2、肺癌 A549、鼻咽癌 CNE-1、結(jié)腸癌 Caco-2 細(xì)胞 24、48、72 h 后，MTT 實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞的存活率的變化。100、150、200 μmol·L-1的吉馬酮分別處理 A549、HepG2、CNE-1細(xì)胞 48 h后采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡的變化；Western blotting 實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞凋亡標(biāo)志蛋白 cleaved-Caspase-3、Caspase-3 的變化，檢測(cè)乙型肝炎 X相互作用蛋白（HBXIP）、p53蛋白的表達(dá)量變化。分別在 A549、HepG2、CNE-1細(xì)胞中應(yīng)用 siRNA 敲低 HBXIP，Westernblotting實(shí)驗(yàn)檢測(cè) HBXIP的敲低效果及 p53蛋白表達(dá)變化；MTT實(shí)驗(yàn)檢測(cè)敲低 HBXIP對(duì)吉馬酮誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖抑制作用的影響。結(jié)果 吉馬酮對(duì)鼻咽癌CNE-1、肝癌HepG2細(xì)胞增殖抑制作用較強(qiáng)，與溶劑對(duì)照組比較，200、250、300 μmol·L-1組細(xì)胞存活率顯著下降（P＜0.05）；在高濃度時(shí)對(duì)肺癌A549細(xì)胞增殖抑制效果較強(qiáng)，與溶劑對(duì)照組比較，250、300 μmol·L-1組細(xì)胞存活率顯著下降（P＜0.05）；對(duì)結(jié)腸癌Caco-2細(xì)胞作用相對(duì)較弱。與對(duì)照組比較，100、150、200 μmol·L-1吉馬酮處理A549、HepG2、CNE-1細(xì)胞 48 h后，凋亡率顯著升高（P＜0.05），cleaved-Caspase-3、p53蛋白表達(dá)顯著上升（P＜0.05）；以 150、200 μmol·L-1吉馬酮處理A549、HepG2、CNE-1細(xì)胞48 h后，HBXIP的蛋白表達(dá)顯著降低（P＜0.05）。siRNA-HBXIP處理48 h后，與對(duì)照組比較，HBXIP的蛋白表達(dá)量顯著下降（P＜0.05），p53蛋白表達(dá)量顯著上升（P＜0.05）。與單獨(dú)使用的相同濃度的吉馬酮相比，沉默HBXIP后A549、HepG2、CNE-1細(xì)胞對(duì)吉馬酮的敏感度明顯提高，150、200、250 μmol·L-1組均差異顯著（P＜0.05）。結(jié)論 吉馬酮可以抑制A549、HepG2、CNE-1細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制可能與調(diào)控HBXIP/p53信號(hào)通路相關(guān)。
2023, 46(5):1032-1038.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.012
摘要:
目的 旨在開發(fā)用 125I-NaI標(biāo)記外泌體的方法，并通過 γ 計(jì)數(shù)儀考察其在 Pan02 胰腺癌荷瘤小鼠體內(nèi)的生物分布特征。方法 通過非放射性 NaI對(duì)用于治療胰腺癌的工程化外泌體進(jìn)行冷標(biāo)記，采用透射電子顯微鏡、納米粒子跟蹤分析和Western blotting實(shí)驗(yàn)對(duì)標(biāo)記前后外泌體進(jìn)行表征。在此基礎(chǔ)上采用Iodogen法進(jìn)行外泌體的放射性 125I-NaI標(biāo)記，分離純化后測(cè)定 125I-NaI的標(biāo)記率，Radio-HPLC法測(cè)定給藥前后 125I-外泌體的放化純度以考察其穩(wěn)定性；將 125I-外泌體單次尾iv于Pan02胰腺癌荷瘤小鼠體內(nèi)，分別于給藥后2、6、24、72 h（每個(gè)時(shí)間點(diǎn)雌雄各3只）經(jīng)CO2麻醉后心臟放血處死小鼠，取血清、主要組織器官及腫瘤，γ計(jì)數(shù)儀測(cè)量其放射性計(jì)數(shù)，計(jì)算各組織/血清在不同時(shí)間點(diǎn)的蛋白沉淀率；并計(jì)算在不同時(shí)間點(diǎn)的每克組織（或每毫升血清）放射性計(jì)數(shù)占總注入放射性計(jì)數(shù)的百分比（%ID·g-1或%ID·mL-1）。結(jié)果 外泌體表征的結(jié)果顯示，標(biāo)記前后的外泌體形態(tài)一致，均成圓形或茶托樣結(jié)構(gòu)；標(biāo)記前外泌體粒徑峰值為 113 nm，標(biāo)記后外泌體粒徑峰值為 122 nm，粒徑大小主要分布在 50～200 nm；均表達(dá)其標(biāo)志性蛋白 CD63及 TSG101，符合外泌體特征。125I-NaI標(biāo)記外泌體的標(biāo)記率為 27.82%，純化后 HPLC法測(cè)得即時(shí)放化純度為 100%，給藥后放化純度為（93.34±5.48）%。在小鼠尾 iv給藥后 2 h，標(biāo)記的外泌體主要分布在肝臟［（10.899 2±1.518 1）%ID·g-1］和脾臟［（2.566 4±0.799 8）%ID·g-1］，腫瘤中為［（0.291 0±0.056 0）%ID·g-1］，腦、心臟、脂肪和肌肉組織攝取較少；給藥后72 h，肝臟中仍有較高攝取，腫瘤中仍有放射性分布。給藥后 2～6 h各組織臟器的蛋白沉淀率較低，表明 125I-NaI標(biāo)記外泌體穩(wěn)定性有所降低。結(jié)論 外泌體可以進(jìn)行 125I標(biāo)記，而且標(biāo)記同位素前后對(duì)外泌體物理形態(tài)、生物學(xué)活性無明顯影響；125I標(biāo)記外泌體的方法簡(jiǎn)便，標(biāo)記率和放化純度均較高；該外泌體產(chǎn)品在荷瘤小鼠體內(nèi)大部分血流豐富的組織器官均有分布，且具有一定的腫瘤靶向定位能力。
目的 旨在開發(fā)用 125I-NaI標(biāo)記外泌體的方法，并通過 γ 計(jì)數(shù)儀考察其在 Pan02 胰腺癌荷瘤小鼠體內(nèi)的生物分布特征。方法 通過非放射性 NaI對(duì)用于治療胰腺癌的工程化外泌體進(jìn)行冷標(biāo)記，采用透射電子顯微鏡、納米粒子跟蹤分析和Western blotting實(shí)驗(yàn)對(duì)標(biāo)記前后外泌體進(jìn)行表征。在此基礎(chǔ)上采用Iodogen法進(jìn)行外泌體的放射性 125I-NaI標(biāo)記，分離純化后測(cè)定 125I-NaI的標(biāo)記率，Radio-HPLC法測(cè)定給藥前后 125I-外泌體的放化純度以考察其穩(wěn)定性；將 125I-外泌體單次尾iv于Pan02胰腺癌荷瘤小鼠體內(nèi)，分別于給藥后2、6、24、72 h（每個(gè)時(shí)間點(diǎn)雌雄各3只）經(jīng)CO2麻醉后心臟放血處死小鼠，取血清、主要組織器官及腫瘤，γ計(jì)數(shù)儀測(cè)量其放射性計(jì)數(shù)，計(jì)算各組織/血清在不同時(shí)間點(diǎn)的蛋白沉淀率；并計(jì)算在不同時(shí)間點(diǎn)的每克組織（或每毫升血清）放射性計(jì)數(shù)占總注入放射性計(jì)數(shù)的百分比（%ID·g-1或%ID·mL-1）。結(jié)果 外泌體表征的結(jié)果顯示，標(biāo)記前后的外泌體形態(tài)一致，均成圓形或茶托樣結(jié)構(gòu)；標(biāo)記前外泌體粒徑峰值為 113 nm，標(biāo)記后外泌體粒徑峰值為 122 nm，粒徑大小主要分布在 50～200 nm；均表達(dá)其標(biāo)志性蛋白 CD63及 TSG101，符合外泌體特征。125I-NaI標(biāo)記外泌體的標(biāo)記率為 27.82%，純化后 HPLC法測(cè)得即時(shí)放化純度為 100%，給藥后放化純度為（93.34±5.48）%。在小鼠尾 iv給藥后 2 h，標(biāo)記的外泌體主要分布在肝臟［（10.899 2±1.518 1）%ID·g-1］和脾臟［（2.566 4±0.799 8）%ID·g-1］，腫瘤中為［（0.291 0±0.056 0）%ID·g-1］，腦、心臟、脂肪和肌肉組織攝取較少；給藥后72 h，肝臟中仍有較高攝取，腫瘤中仍有放射性分布。給藥后 2～6 h各組織臟器的蛋白沉淀率較低，表明 125I-NaI標(biāo)記外泌體穩(wěn)定性有所降低。結(jié)論 外泌體可以進(jìn)行 125I標(biāo)記，而且標(biāo)記同位素前后對(duì)外泌體物理形態(tài)、生物學(xué)活性無明顯影響；125I標(biāo)記外泌體的方法簡(jiǎn)便，標(biāo)記率和放化純度均較高；該外泌體產(chǎn)品在荷瘤小鼠體內(nèi)大部分血流豐富的組織器官均有分布，且具有一定的腫瘤靶向定位能力。
2023, 46(5):1039-1046.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.013
摘要:
目的 基于分析方法質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（AQbD）理念，建立并優(yōu)化吡羅昔康凝膠體外釋放實(shí)驗(yàn)（IVRT）。方法 建立分析目標(biāo)、確定關(guān)鍵分析屬性［體外釋放速率（IVRR）、初始采樣時(shí)間累積釋放量（Q0）、釋放度］；基于先前的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)，從分析目標(biāo)中推導(dǎo)出有影響的方法變量，并利用石川圖進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，對(duì)影響的變量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估，篩選出關(guān)鍵方法變量（膜的種類、釋放介質(zhì)的種類、上樣量）；對(duì)2種上樣量（150、300 mg）、3種釋放介質(zhì)（0.9% NaCl溶液、pH 5.5的磷酸鹽緩沖液和pH 7.2的磷酸鹽緩沖液）和3種膜［混合纖維素膜（MCE）、聚醚砜膜（PES）、聚四氟乙烯膜（PTFE）］進(jìn)行2×3×3全析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)，采用擴(kuò)散池法進(jìn)行IVRT，將各時(shí)間點(diǎn)樣品進(jìn)行HPLC定量分析，進(jìn)一步計(jì)算Q0、釋放度和IVRR。利用JMP Pro軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行建模分析，篩選最優(yōu)參數(shù)。參考美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）要求對(duì)建立的IVRT進(jìn)行膜惰性驗(yàn)證，釋放介質(zhì)驗(yàn)證，線性、精密度和重復(fù)性考察，敏感性和特異性考察及耐用性考察。結(jié)果 吡羅昔康凝膠 IVRT 采用靜態(tài)垂直擴(kuò)散池（擴(kuò)散面積 1.767 cm2，接收池體積 12 mL），溫度 32 ℃，轉(zhuǎn)速 600 r·min-1，釋放介質(zhì)為 pH7.2磷酸鹽緩沖液、膜為 MCE、上樣量為 300 mg，取樣時(shí)間為 0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 h，取樣方式為全部取樣。方法學(xué)驗(yàn)證均符合要求。結(jié)論 所建立的吡羅昔康凝膠IVRT可靠、耐用、具有區(qū)分力。
目的 基于分析方法質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（AQbD）理念，建立并優(yōu)化吡羅昔康凝膠體外釋放實(shí)驗(yàn)（IVRT）。方法 建立分析目標(biāo)、確定關(guān)鍵分析屬性［體外釋放速率（IVRR）、初始采樣時(shí)間累積釋放量（Q0）、釋放度］；基于先前的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)，從分析目標(biāo)中推導(dǎo)出有影響的方法變量，并利用石川圖進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，對(duì)影響的變量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估，篩選出關(guān)鍵方法變量（膜的種類、釋放介質(zhì)的種類、上樣量）；對(duì)2種上樣量（150、300 mg）、3種釋放介質(zhì)（0.9% NaCl溶液、pH 5.5的磷酸鹽緩沖液和pH 7.2的磷酸鹽緩沖液）和3種膜［混合纖維素膜（MCE）、聚醚砜膜（PES）、聚四氟乙烯膜（PTFE）］進(jìn)行2×3×3全析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)，采用擴(kuò)散池法進(jìn)行IVRT，將各時(shí)間點(diǎn)樣品進(jìn)行HPLC定量分析，進(jìn)一步計(jì)算Q0、釋放度和IVRR。利用JMP Pro軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行建模分析，篩選最優(yōu)參數(shù)。參考美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）要求對(duì)建立的IVRT進(jìn)行膜惰性驗(yàn)證，釋放介質(zhì)驗(yàn)證，線性、精密度和重復(fù)性考察，敏感性和特異性考察及耐用性考察。結(jié)果 吡羅昔康凝膠 IVRT 采用靜態(tài)垂直擴(kuò)散池（擴(kuò)散面積 1.767 cm2，接收池體積 12 mL），溫度 32 ℃，轉(zhuǎn)速 600 r·min-1，釋放介質(zhì)為 pH7.2磷酸鹽緩沖液、膜為 MCE、上樣量為 300 mg，取樣時(shí)間為 0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 h，取樣方式為全部取樣。方法學(xué)驗(yàn)證均符合要求。結(jié)論 所建立的吡羅昔康凝膠IVRT可靠、耐用、具有區(qū)分力。
2023, 46(5):1047-1056.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.014
摘要:
目的 采用超高效液相色譜串聯(lián)四極桿靜電場(chǎng)軌道阱質(zhì)譜法（UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS/MS）對(duì)五神湯中的化學(xué)成分進(jìn)行鑒定，進(jìn)而對(duì)五神湯中京尼平苷酸、秦皮甲素、咖啡酸、木犀草苷、β-蛻皮甾酮和毛蕊花糖苷 6種成分進(jìn)行含量測(cè)定。方法 UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS/MS 法鑒定五神湯中的化學(xué)成分，采用 ACQUIFY UPLCTMBEH C18 色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.7 μm）進(jìn)行分離，以0.1%甲酸-乙腈為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng)為 254 nm，柱溫30 ℃；電噴霧離子源（ESI）全掃模式；根據(jù)一級(jí)質(zhì)譜中的分子離子，推測(cè)化合物的相對(duì)分子質(zhì)量和元素組成；再利用二級(jí)質(zhì)譜信息，與對(duì)照品及文獻(xiàn)報(bào)道中化合物信息庫進(jìn)行比對(duì)，推測(cè)五神湯的體外化學(xué)成分。HPLC 法檢測(cè)五神湯中京尼平苷酸、秦皮甲素、咖啡酸、木犀草苷、β-蛻皮甾酮和毛蕊花糖苷，Aglient Eclipse XDB-C18色譜柱（150 mm×4.6 mm，5 mm），流動(dòng)相為0.1%磷酸水（A）-乙腈（B），梯度洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm，體積流量1.0 mL·min-1，柱溫30 ℃，進(jìn)樣量10 μL。結(jié)果 共檢測(cè)到五神湯中的71種化學(xué)成分，主要包括黃酮類、酚酸類、三萜皂苷類以及香豆素類；6種成分在濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，平均加樣回收率為89.6%～93.0%。京尼平苷酸、秦皮甲素、咖啡酸、木犀草苷、β-蛻皮甾酮和毛蕊花糖苷在10批樣品中的平均質(zhì)量濃度依次為 2.92、2.48、1.72、1.38、2.08、1.77 mg·g-1。結(jié)論 建立的 UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS/MS、HPLC法可用于五神湯化學(xué)成分的鑒定和含量測(cè)定。
目的 采用超高效液相色譜串聯(lián)四極桿靜電場(chǎng)軌道阱質(zhì)譜法（UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS/MS）對(duì)五神湯中的化學(xué)成分進(jìn)行鑒定，進(jìn)而對(duì)五神湯中京尼平苷酸、秦皮甲素、咖啡酸、木犀草苷、β-蛻皮甾酮和毛蕊花糖苷 6種成分進(jìn)行含量測(cè)定。方法 UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS/MS 法鑒定五神湯中的化學(xué)成分，采用 ACQUIFY UPLCTMBEH C18 色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.7 μm）進(jìn)行分離，以0.1%甲酸-乙腈為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng)為 254 nm，柱溫30 ℃；電噴霧離子源（ESI）全掃模式；根據(jù)一級(jí)質(zhì)譜中的分子離子，推測(cè)化合物的相對(duì)分子質(zhì)量和元素組成；再利用二級(jí)質(zhì)譜信息，與對(duì)照品及文獻(xiàn)報(bào)道中化合物信息庫進(jìn)行比對(duì)，推測(cè)五神湯的體外化學(xué)成分。HPLC 法檢測(cè)五神湯中京尼平苷酸、秦皮甲素、咖啡酸、木犀草苷、β-蛻皮甾酮和毛蕊花糖苷，Aglient Eclipse XDB-C18色譜柱（150 mm×4.6 mm，5 mm），流動(dòng)相為0.1%磷酸水（A）-乙腈（B），梯度洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm，體積流量1.0 mL·min-1，柱溫30 ℃，進(jìn)樣量10 μL。結(jié)果 共檢測(cè)到五神湯中的71種化學(xué)成分，主要包括黃酮類、酚酸類、三萜皂苷類以及香豆素類；6種成分在濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，平均加樣回收率為89.6%～93.0%。京尼平苷酸、秦皮甲素、咖啡酸、木犀草苷、β-蛻皮甾酮和毛蕊花糖苷在10批樣品中的平均質(zhì)量濃度依次為 2.92、2.48、1.72、1.38、2.08、1.77 mg·g-1。結(jié)論 建立的 UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS/MS、HPLC法可用于五神湯化學(xué)成分的鑒定和含量測(cè)定。
2023, 46(5):1057-1063.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.015
摘要:
目的 探索在真實(shí)世界中兒脾醒顆粒的用藥特征和臨床療效，為其臨床合理應(yīng)用和二次開發(fā)的研究設(shè)計(jì)提供依據(jù)。方法 基于 5家醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），對(duì)兒脾醒顆粒患兒的用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，包括：（1）年齡、性別、中西醫(yī)診斷、單次用藥劑量、療程、合并用藥信息等特征的描述性分析；（2）聯(lián)合用藥及其種類的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；（3）適用疾病痊愈時(shí)間的描述性分析。結(jié)果 用藥特征分析顯示：共納入5 351例患兒，平均年齡（4.16±3.41）歲，98.17%的患兒＜14歲；有14.86%患兒低于說明書用藥年齡的下限。適應(yīng)證的西醫(yī)診斷以消化系統(tǒng)疾病為主，包括小兒消化不良、小兒腹瀉病、小兒厭食癥，也可見便秘、免疫球蛋白A（IgA）血管炎、反復(fù)呼吸道感染等；中醫(yī)診斷常見積滯、厭食、紫癜等，單用與聯(lián)用在適應(yīng)證分布和構(gòu)成比上，無顯著區(qū)別。單次用藥劑量為（3.08±1.22）g，16.74%患兒出現(xiàn)超說明書用藥，主要為低于說明書用量下限，特別是＞5 歲患兒，其用量約為說明書的 1/2，單用與聯(lián)用間，無顯著性差異。用法主要為每天 3次（95.55%）。療程平均（7.76±2.6）d，97.23% 患兒的療程≤10 d（說明書），主要適應(yīng)證（前 3位）的療程約 7 d。合并用藥中，87.78% 患兒聯(lián)合 1 種藥物，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，主要藥物組合為“酪酸梭菌二聯(lián)活菌-神曲消食口服液”，化學(xué)分類法（ATC）治療學(xué)分類/中藥功能組合為“消導(dǎo)劑-止瀉藥，腸道抗炎/抗感染藥”。臨床療效觀察：共納入906例患兒，適應(yīng)證以小兒消化不良和小兒腹瀉病為主（83%），兩種疾病的平均病程均約11 d，治療7 d左右，疾病痊愈的中位時(shí)間，前者為21 d，后者為17 d，兩種疾病3周的治愈率均超過50%；不良反應(yīng)主要為皮疹、瘙癢和惡心。結(jié)論 兒脾醒顆粒在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用廣泛，適應(yīng)證除消化系統(tǒng)的病癥外，也包括反復(fù)呼吸道感染、IgA血管炎等疾病，適用人群也可擴(kuò)至嬰兒，臨床上常與同類中成藥或益生菌制劑聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于主適應(yīng)證，臨床療效尚佳，值得推廣應(yīng)用和深度開發(fā)。
目的 探索在真實(shí)世界中兒脾醒顆粒的用藥特征和臨床療效，為其臨床合理應(yīng)用和二次開發(fā)的研究設(shè)計(jì)提供依據(jù)。方法 基于 5家醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），對(duì)兒脾醒顆粒患兒的用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，包括：（1）年齡、性別、中西醫(yī)診斷、單次用藥劑量、療程、合并用藥信息等特征的描述性分析；（2）聯(lián)合用藥及其種類的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；（3）適用疾病痊愈時(shí)間的描述性分析。結(jié)果 用藥特征分析顯示：共納入5 351例患兒，平均年齡（4.16±3.41）歲，98.17%的患兒＜14歲；有14.86%患兒低于說明書用藥年齡的下限。適應(yīng)證的西醫(yī)診斷以消化系統(tǒng)疾病為主，包括小兒消化不良、小兒腹瀉病、小兒厭食癥，也可見便秘、免疫球蛋白A（IgA）血管炎、反復(fù)呼吸道感染等；中醫(yī)診斷常見積滯、厭食、紫癜等，單用與聯(lián)用在適應(yīng)證分布和構(gòu)成比上，無顯著區(qū)別。單次用藥劑量為（3.08±1.22）g，16.74%患兒出現(xiàn)超說明書用藥，主要為低于說明書用量下限，特別是＞5 歲患兒，其用量約為說明書的 1/2，單用與聯(lián)用間，無顯著性差異。用法主要為每天 3次（95.55%）。療程平均（7.76±2.6）d，97.23% 患兒的療程≤10 d（說明書），主要適應(yīng)證（前 3位）的療程約 7 d。合并用藥中，87.78% 患兒聯(lián)合 1 種藥物，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，主要藥物組合為“酪酸梭菌二聯(lián)活菌-神曲消食口服液”，化學(xué)分類法（ATC）治療學(xué)分類/中藥功能組合為“消導(dǎo)劑-止瀉藥，腸道抗炎/抗感染藥”。臨床療效觀察：共納入906例患兒，適應(yīng)證以小兒消化不良和小兒腹瀉病為主（83%），兩種疾病的平均病程均約11 d，治療7 d左右，疾病痊愈的中位時(shí)間，前者為21 d，后者為17 d，兩種疾病3周的治愈率均超過50%；不良反應(yīng)主要為皮疹、瘙癢和惡心。結(jié)論 兒脾醒顆粒在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用廣泛，適應(yīng)證除消化系統(tǒng)的病癥外，也包括反復(fù)呼吸道感染、IgA血管炎等疾病，適用人群也可擴(kuò)至嬰兒，臨床上常與同類中成藥或益生菌制劑聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于主適應(yīng)證，臨床療效尚佳，值得推廣應(yīng)用和深度開發(fā)。
2023, 46(5):1064-1071.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.016
摘要:
目的 觀察小劑量阿奇霉素對(duì)重癥慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者肺功能、支氣管壁厚度的影響及整體療效，并分析重癥COPD的危險(xiǎn)因素。方法 回顧性選取四川大學(xué)華西醫(yī)院2020年5月—2022年6月收治的182例重癥COPD患者為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法不同將患者分為對(duì)照組（n＝92）和試驗(yàn)組（n＝90），對(duì)照組患者給予噻托溴銨吸入粉霧劑吸入（每次18 μg，每天1次）及孟魯司特鈉咀嚼片口服（每片5 mg，每次2片，每天1次）治療；試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用小劑量阿奇霉素分散片（每片 0.25 g，每次 125 mg，每天 1次），兩組治療均 4周為 1個(gè)療程，連續(xù)治療 6個(gè)療程。比較兩組總有效率，比較兩組患者治療前后血清炎性因子［血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血清淀粉樣蛋白（SAA）、可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1）］、肺功能［第1秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1占FVC的百分比（FEV1/FVC）］及支氣管壁厚度［氣道壁厚度（T）、管壁內(nèi)徑與外徑比值（T/D）、管壁面積占?xì)獾揽偨孛娴陌俜直龋╓A%）］水平；分析重癥 COPD 患者肺功能與支氣管壁厚度基線水平的相關(guān)性；單因素分析重癥 COPD 和輕、中癥COPD患者的臨床特征；二元Logistic方程分析重癥COPD的影響因素；Spearman相關(guān)系數(shù)分析重癥COPD發(fā)生率與危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。結(jié)果 試驗(yàn)組患者治療總有效率（90.00%）明顯高于對(duì)照組（69.57%，P＜0.05）；治療后，兩組患者血清炎癥因子 MCP-1、SAA、sTREM-1 水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組患者血清 MCP-1、SAA 和sTREM-1 水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者 FEV1、FVC、FEV1/FVC 水平均顯著高于同組治療前水平（P＜0.05），且顯著高于對(duì)照組治療后水平（P＜0.05）；對(duì)照組治療前后肺功能指標(biāo)水平無顯著變化（P＞0.05）。治療后，兩組患者 T/D、WA%水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組患者 T/D、WA%水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。重癥 COPD 患者 T/D、WA%與 FEV1、FVC、FEV1/FVC 均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001）；患者年齡、文化程度、吸煙史、無創(chuàng)正壓機(jī)械通氣及FEV1分級(jí)為重癥COPD患者的影響因素，且年齡、吸煙史及FEV1均與重癥COPD呈正相關(guān)，文化程度及無創(chuàng)正壓機(jī)械通氣均與重癥 COPD 呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論 對(duì)于重癥 COPD 患者而言，小劑量阿奇霉素可有效提升其臨床療效，改善患者肺功能指標(biāo)，降低患者炎性因子和支氣管壁厚度；患者年齡、文化程度、吸煙史、無創(chuàng)正壓機(jī)械通氣及FEV1均與COPD患者病情有一定相關(guān)性，臨床診治COPD患者可參考影響因素制定積極的治療方案。
目的 觀察小劑量阿奇霉素對(duì)重癥慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者肺功能、支氣管壁厚度的影響及整體療效，并分析重癥COPD的危險(xiǎn)因素。方法 回顧性選取四川大學(xué)華西醫(yī)院2020年5月—2022年6月收治的182例重癥COPD患者為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法不同將患者分為對(duì)照組（n＝92）和試驗(yàn)組（n＝90），對(duì)照組患者給予噻托溴銨吸入粉霧劑吸入（每次18 μg，每天1次）及孟魯司特鈉咀嚼片口服（每片5 mg，每次2片，每天1次）治療；試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用小劑量阿奇霉素分散片（每片 0.25 g，每次 125 mg，每天 1次），兩組治療均 4周為 1個(gè)療程，連續(xù)治療 6個(gè)療程。比較兩組總有效率，比較兩組患者治療前后血清炎性因子［血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血清淀粉樣蛋白（SAA）、可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1）］、肺功能［第1秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1占FVC的百分比（FEV1/FVC）］及支氣管壁厚度［氣道壁厚度（T）、管壁內(nèi)徑與外徑比值（T/D）、管壁面積占?xì)獾揽偨孛娴陌俜直龋╓A%）］水平；分析重癥 COPD 患者肺功能與支氣管壁厚度基線水平的相關(guān)性；單因素分析重癥 COPD 和輕、中癥COPD患者的臨床特征；二元Logistic方程分析重癥COPD的影響因素；Spearman相關(guān)系數(shù)分析重癥COPD發(fā)生率與危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。結(jié)果 試驗(yàn)組患者治療總有效率（90.00%）明顯高于對(duì)照組（69.57%，P＜0.05）；治療后，兩組患者血清炎癥因子 MCP-1、SAA、sTREM-1 水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組患者血清 MCP-1、SAA 和sTREM-1 水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者 FEV1、FVC、FEV1/FVC 水平均顯著高于同組治療前水平（P＜0.05），且顯著高于對(duì)照組治療后水平（P＜0.05）；對(duì)照組治療前后肺功能指標(biāo)水平無顯著變化（P＞0.05）。治療后，兩組患者 T/D、WA%水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組患者 T/D、WA%水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。重癥 COPD 患者 T/D、WA%與 FEV1、FVC、FEV1/FVC 均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001）；患者年齡、文化程度、吸煙史、無創(chuàng)正壓機(jī)械通氣及FEV1分級(jí)為重癥COPD患者的影響因素，且年齡、吸煙史及FEV1均與重癥COPD呈正相關(guān)，文化程度及無創(chuàng)正壓機(jī)械通氣均與重癥 COPD 呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論 對(duì)于重癥 COPD 患者而言，小劑量阿奇霉素可有效提升其臨床療效，改善患者肺功能指標(biāo)，降低患者炎性因子和支氣管壁厚度；患者年齡、文化程度、吸煙史、無創(chuàng)正壓機(jī)械通氣及FEV1均與COPD患者病情有一定相關(guān)性，臨床診治COPD患者可參考影響因素制定積極的治療方案。
2023, 46(5):1072-1077.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.017
摘要:
目的 探討連花清瘟顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋治療流行性感冒 （風(fēng)熱犯衛(wèi)證） 的療效及對(duì)患者免疫功能的影響。方法 前瞻性選取 2019年 1月—2020年 5月南通市中醫(yī)院收治的 140例流行性感冒 （風(fēng)熱犯衛(wèi)證） 患者，采用隨機(jī)對(duì)照非盲法將其分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，每組各70例。兩組患者予以對(duì)癥治療，對(duì)照組在對(duì)癥基礎(chǔ)上采用磷酸奧司他韋膠囊治療，每次75 mg，每天2次，分別于早晚餐后30 min口服。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用連花清瘟顆粒治療，每次1袋，每天3次，餐后30 min口服。兩組患者均連續(xù)治療5 d。評(píng)估兩組臨床療效及不良反應(yīng)。比較兩組治療前后中醫(yī)證候積分、γ-干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）以及T淋巴細(xì)胞亞型水平。結(jié)果 試驗(yàn)組總有效率較對(duì)照組顯著升高（P＜0.05）。兩組患者治療后中醫(yī)證候積分及IFN-γ、IL-6、CD8+水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），試驗(yàn)組患者治療后中醫(yī)證候積分及 IFN-γ、IL-6、CD8+水平均較對(duì)照組顯著降低（P＜0.05）。兩組患者治療后 CD3+、CD4+及 CD4+/CD8+水平均較同組治療前顯著升高（P＜0.05），試驗(yàn)組患者治療后 CD3+、CD4+及 CD4+/CD8+水平均較對(duì)照組顯著升高（P＜0.05）。兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)。結(jié)論 連花清瘟顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋膠囊治療流行性感冒（風(fēng)熱犯衛(wèi)證）的療效及安全性較高，其不僅能減輕患者中醫(yī)臨床癥狀，同時(shí)還能調(diào)節(jié)患者免疫功能，促進(jìn)患者早日康復(fù)。
目的 探討連花清瘟顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋治療流行性感冒 （風(fēng)熱犯衛(wèi)證） 的療效及對(duì)患者免疫功能的影響。方法 前瞻性選取 2019年 1月—2020年 5月南通市中醫(yī)院收治的 140例流行性感冒 （風(fēng)熱犯衛(wèi)證） 患者，采用隨機(jī)對(duì)照非盲法將其分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，每組各70例。兩組患者予以對(duì)癥治療，對(duì)照組在對(duì)癥基礎(chǔ)上采用磷酸奧司他韋膠囊治療，每次75 mg，每天2次，分別于早晚餐后30 min口服。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用連花清瘟顆粒治療，每次1袋，每天3次，餐后30 min口服。兩組患者均連續(xù)治療5 d。評(píng)估兩組臨床療效及不良反應(yīng)。比較兩組治療前后中醫(yī)證候積分、γ-干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）以及T淋巴細(xì)胞亞型水平。結(jié)果 試驗(yàn)組總有效率較對(duì)照組顯著升高（P＜0.05）。兩組患者治療后中醫(yī)證候積分及IFN-γ、IL-6、CD8+水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），試驗(yàn)組患者治療后中醫(yī)證候積分及 IFN-γ、IL-6、CD8+水平均較對(duì)照組顯著降低（P＜0.05）。兩組患者治療后 CD3+、CD4+及 CD4+/CD8+水平均較同組治療前顯著升高（P＜0.05），試驗(yàn)組患者治療后 CD3+、CD4+及 CD4+/CD8+水平均較對(duì)照組顯著升高（P＜0.05）。兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)。結(jié)論 連花清瘟顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋膠囊治療流行性感冒（風(fēng)熱犯衛(wèi)證）的療效及安全性較高，其不僅能減輕患者中醫(yī)臨床癥狀，同時(shí)還能調(diào)節(jié)患者免疫功能，促進(jìn)患者早日康復(fù)。
2023, 46(5):1078-1082.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.018
摘要:
目的 探討藥物警戒視角下黃體酮注射液致用藥部位出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）的原因，提出安全用藥和風(fēng)險(xiǎn)管理建議。方法 對(duì)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（https://www.adrs.org.cn）中涉及河南省行政區(qū)域的不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間2010年1月—2022年12月（按藥品不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間計(jì)），懷疑藥品為黃體酮注射液，報(bào)告單位類別為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，篩選黃體酮注射液相關(guān)的ADR/ADE。在中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）中，以“黃體酮注射液”“致”“不良反應(yīng)”“不良事件”“風(fēng)險(xiǎn)”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行組合檢索，檢索周期2000年1月—2022年12月，剔除非安全性文獻(xiàn)和重復(fù)文獻(xiàn)，檢索黃體酮注射液ADR/ADE?；邳S體酮注射液ADR/ADE發(fā)生特點(diǎn)，分析黃體酮注射液致ADR/ADE的風(fēng)險(xiǎn)來源，進(jìn)而探討控制措施并提出建議。結(jié)果 通過國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)檢索河南省報(bào)告藥品不良反應(yīng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃體酮注射液 ADR/ADE 個(gè)例報(bào)告 263例，涉及 ADR/ADE 表現(xiàn) 454例次，ADR/ADE例次數(shù)較多的損害表現(xiàn)為注射部位紅腫、硬結(jié)、疼痛、脂膜炎、紅斑、皮疹等。文獻(xiàn)檢索得到黃體酮注射液相關(guān)安全性文獻(xiàn) 23篇，共提取出個(gè)例 ADR/ADE報(bào)告 125例，涉及 ADR/ADE表現(xiàn) 147例次，ADR/ADE例次數(shù)較多的依次為注射部位脂膜炎、硬結(jié)、疼痛、皮疹等。黃體酮注射液致用藥部位損害的原因可能與不合理用藥因素、輔料因素、說明書缺陷因素等有關(guān)。結(jié)論 建議提升黃體酮注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、提高合理用藥水平、修訂完善藥品說明書，最終保護(hù)患者用藥安全。
目的 探討藥物警戒視角下黃體酮注射液致用藥部位出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）的原因，提出安全用藥和風(fēng)險(xiǎn)管理建議。方法 對(duì)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（https://www.adrs.org.cn）中涉及河南省行政區(qū)域的不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間2010年1月—2022年12月（按藥品不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間計(jì)），懷疑藥品為黃體酮注射液，報(bào)告單位類別為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，篩選黃體酮注射液相關(guān)的ADR/ADE。在中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）中，以“黃體酮注射液”“致”“不良反應(yīng)”“不良事件”“風(fēng)險(xiǎn)”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行組合檢索，檢索周期2000年1月—2022年12月，剔除非安全性文獻(xiàn)和重復(fù)文獻(xiàn)，檢索黃體酮注射液ADR/ADE?；邳S體酮注射液ADR/ADE發(fā)生特點(diǎn)，分析黃體酮注射液致ADR/ADE的風(fēng)險(xiǎn)來源，進(jìn)而探討控制措施并提出建議。結(jié)果 通過國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)檢索河南省報(bào)告藥品不良反應(yīng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃體酮注射液 ADR/ADE 個(gè)例報(bào)告 263例，涉及 ADR/ADE 表現(xiàn) 454例次，ADR/ADE例次數(shù)較多的損害表現(xiàn)為注射部位紅腫、硬結(jié)、疼痛、脂膜炎、紅斑、皮疹等。文獻(xiàn)檢索得到黃體酮注射液相關(guān)安全性文獻(xiàn) 23篇，共提取出個(gè)例 ADR/ADE報(bào)告 125例，涉及 ADR/ADE表現(xiàn) 147例次，ADR/ADE例次數(shù)較多的依次為注射部位脂膜炎、硬結(jié)、疼痛、皮疹等。黃體酮注射液致用藥部位損害的原因可能與不合理用藥因素、輔料因素、說明書缺陷因素等有關(guān)。結(jié)論 建議提升黃體酮注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、提高合理用藥水平、修訂完善藥品說明書，最終保護(hù)患者用藥安全。
2023, 46(5):1083-1086.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.019
摘要:
目的 觀察阿加曲班對(duì)陳舊性椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者頭暈癥狀的治療效果及安全性。方法 回顧性選擇2022年5月—2022年11月于天津市人民醫(yī)院急診就診主訴為頭暈的既往存在椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者102例，根據(jù)治療方案將患者分為對(duì)照組（n＝50）和試驗(yàn)組（n＝52）。對(duì)照組患者急診就診后均接受常規(guī)治療，包括對(duì)癥止暈、減輕胃腸道反應(yīng)、糾正水電解質(zhì)紊亂等，給予降壓、降糖及改善腦循環(huán)代謝等治療。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿加曲班注射液，每天10 mg加入0.9%氯化鈉注射液 100 mL，3 h內(nèi)靜脈滴注，連續(xù)治療 5 d。兩組患者于就診時(shí)及治療第 5天分別進(jìn)行眩暈障礙量表（DHI）評(píng)分，根據(jù) DHI 評(píng)分進(jìn)行療效判定，并觀察出血并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 試驗(yàn)組總有效率為 96.15%，顯著高于對(duì)照組的74.00%（P＜0.05）；試驗(yàn)組顯效率為88.46%，顯著高于對(duì)照組的62.00%（P＜0.05）。就診時(shí)，兩組患者DHI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在治療第5天，兩組DHI評(píng)分均顯著低于同組就診時(shí)水平（P＜0.05）；且試驗(yàn)組DHI評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療期間，兩組各有2例患者出現(xiàn)晚間刷牙時(shí)牙齦出血，無嚴(yán)重出血情況發(fā)生。結(jié)論 阿加曲班聯(lián)合常規(guī)治療手段對(duì)陳舊性椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死后頭暈癥狀具有明顯改善作用，且效果優(yōu)于常規(guī)治療；起效迅速且不增加出血事件發(fā)生率。
目的 觀察阿加曲班對(duì)陳舊性椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者頭暈癥狀的治療效果及安全性。方法 回顧性選擇2022年5月—2022年11月于天津市人民醫(yī)院急診就診主訴為頭暈的既往存在椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者102例，根據(jù)治療方案將患者分為對(duì)照組（n＝50）和試驗(yàn)組（n＝52）。對(duì)照組患者急診就診后均接受常規(guī)治療，包括對(duì)癥止暈、減輕胃腸道反應(yīng)、糾正水電解質(zhì)紊亂等，給予降壓、降糖及改善腦循環(huán)代謝等治療。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿加曲班注射液，每天10 mg加入0.9%氯化鈉注射液 100 mL，3 h內(nèi)靜脈滴注，連續(xù)治療 5 d。兩組患者于就診時(shí)及治療第 5天分別進(jìn)行眩暈障礙量表（DHI）評(píng)分，根據(jù) DHI 評(píng)分進(jìn)行療效判定，并觀察出血并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 試驗(yàn)組總有效率為 96.15%，顯著高于對(duì)照組的74.00%（P＜0.05）；試驗(yàn)組顯效率為88.46%，顯著高于對(duì)照組的62.00%（P＜0.05）。就診時(shí)，兩組患者DHI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在治療第5天，兩組DHI評(píng)分均顯著低于同組就診時(shí)水平（P＜0.05）；且試驗(yàn)組DHI評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療期間，兩組各有2例患者出現(xiàn)晚間刷牙時(shí)牙齦出血，無嚴(yán)重出血情況發(fā)生。結(jié)論 阿加曲班聯(lián)合常規(guī)治療手段對(duì)陳舊性椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死后頭暈癥狀具有明顯改善作用，且效果優(yōu)于常規(guī)治療；起效迅速且不增加出血事件發(fā)生率。
2023, 46(5):1087-1091.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.020
摘要:
目的 觀察頭孢美唑聯(lián)合左氧氟沙星治療社區(qū)獲得性肺炎（CAP）療效及對(duì)患者血清降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）的影響。方法 回顧性選取 2020 年 1 月—2022 年 10 月湘潭市第一人民醫(yī)院收治的 160 例 CAP 患者為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案不同將患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組各80例。對(duì)照組患者接受乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液治療，靜脈滴注，每次 0.4 g，靜脈滴注，每天 1 次，療程 1 周。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用注射用頭孢美唑鈉，靜脈滴注，每次1.0～2.0 g，每天2次，療程1周。比較兩組患者的臨床療效、住院時(shí)間、抗生素使用時(shí)間、抗生素費(fèi)用和治療前后的PCT、CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）水平以及不同肺炎嚴(yán)重指數(shù)（PSI）患者的PCT、CRP、WBC水平，Spearman法分析CAP患者PCT、CRP、WBC 與 PSI等級(jí)的相關(guān)性。結(jié)果 試驗(yàn)組的有效率為 61.25%，顯著高于對(duì)照組的 45.00%（P＜0.05）；試驗(yàn)組患者住院時(shí)間、抗生素使用時(shí)間均顯著短于對(duì)照組（P＜0.05），而抗生素費(fèi)用顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療前兩組患者PCT、CRP、WBC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者PCT、CRP、WBC水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。PSI Ⅳ級(jí)患者的 PCT、CRP 水平顯著高于 PSI Ⅲ級(jí)、Ⅱ級(jí)患者（P＜0.05）；不同 PSI 等級(jí)患者的 WBC 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；血清PCT水平與PSI等級(jí)呈正相關(guān)（r＝0.538，P＜0.05），CRP、WBC與PSI等級(jí)無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。結(jié)論 頭孢美唑聯(lián)合左氧氟沙星治療CAP，可縮短患者住院、用藥時(shí)間，有效降低患者PCT、CRP、WBC水平。血清PCT水平與PSI等級(jí)呈正相關(guān)。
目的 觀察頭孢美唑聯(lián)合左氧氟沙星治療社區(qū)獲得性肺炎（CAP）療效及對(duì)患者血清降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）的影響。方法 回顧性選取 2020 年 1 月—2022 年 10 月湘潭市第一人民醫(yī)院收治的 160 例 CAP 患者為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案不同將患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組各80例。對(duì)照組患者接受乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液治療，靜脈滴注，每次 0.4 g，靜脈滴注，每天 1 次，療程 1 周。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用注射用頭孢美唑鈉，靜脈滴注，每次1.0～2.0 g，每天2次，療程1周。比較兩組患者的臨床療效、住院時(shí)間、抗生素使用時(shí)間、抗生素費(fèi)用和治療前后的PCT、CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）水平以及不同肺炎嚴(yán)重指數(shù)（PSI）患者的PCT、CRP、WBC水平，Spearman法分析CAP患者PCT、CRP、WBC 與 PSI等級(jí)的相關(guān)性。結(jié)果 試驗(yàn)組的有效率為 61.25%，顯著高于對(duì)照組的 45.00%（P＜0.05）；試驗(yàn)組患者住院時(shí)間、抗生素使用時(shí)間均顯著短于對(duì)照組（P＜0.05），而抗生素費(fèi)用顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療前兩組患者PCT、CRP、WBC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者PCT、CRP、WBC水平均較同組治療前顯著降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。PSI Ⅳ級(jí)患者的 PCT、CRP 水平顯著高于 PSI Ⅲ級(jí)、Ⅱ級(jí)患者（P＜0.05）；不同 PSI 等級(jí)患者的 WBC 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；血清PCT水平與PSI等級(jí)呈正相關(guān)（r＝0.538，P＜0.05），CRP、WBC與PSI等級(jí)無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。結(jié)論 頭孢美唑聯(lián)合左氧氟沙星治療CAP，可縮短患者住院、用藥時(shí)間，有效降低患者PCT、CRP、WBC水平。血清PCT水平與PSI等級(jí)呈正相關(guān)。
2023, 46(5):1092-1104.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.021
摘要:
目的 基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)膽舒膠囊治療慢性膽囊炎的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行成本-效果評(píng)價(jià)。方法 檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、The Cochrane Library和Web of Science數(shù)據(jù)庫中，關(guān)于膽舒膠囊的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)間為自建庫起至2022年11月。使用RevMan 5.4軟件對(duì)膽舒膠囊的有效性進(jìn)行Meta分析，采用成本-效果分析法進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，使用Treeage Pro軟件對(duì)其經(jīng)濟(jì)性結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果 共納入23項(xiàng)RCTs，其中8項(xiàng)RCTs為慢性膽囊炎，15項(xiàng)RCTs為慢性結(jié)石性膽囊炎。系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析結(jié)果，膽舒膠囊比金膽片［RR＝1.26，95%CI（1.10，1.45），P＝0.000 9］、消炎利膽片 ［RR＝1.26，95%CI（1.10，1.45），P＝0.000 9］和熊去氧膽酸片［RR＝1.29，95%CI（1.08，1.55），P＝0.006］治療慢性膽囊炎的總有效率更高；膽舒膠囊比消炎利膽片［RR＝1.33，95%CI（1.24，1.42），P＜0.000 01］和膽寧片［RR＝1.24，95%CI（1.06，1.44），P＝0.006］治療慢性結(jié)石性膽囊炎的總有效率更高。膽舒膠囊比消炎利膽片治療慢性結(jié)石性膽囊炎的不良反應(yīng)發(fā)生率更低［RR＝0.24，95%CI（0.15，0.39），P＜0.000 01］。成本-效果分析結(jié)果，膽舒膠囊與消炎利膽片、金膽片和熊去氧膽酸片相比治療慢性膽囊炎的增量成本-效果比（ICER）分別是-0.64、0.31、-41.75；膽舒膠囊與消炎利膽片和膽寧片相比治療慢性結(jié)石性膽囊炎的ICER分別是-43.96和-0.97。膽舒膠囊治療慢性膽囊炎較對(duì)照藥相比增加的成本完全值得，敏感性分析證實(shí)了結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)論 膽舒膠囊粒治療慢性膽囊炎具有較好的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，可進(jìn)一步通過開展前瞻性臨床試驗(yàn)佐證研究結(jié)論。
目的 基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)膽舒膠囊治療慢性膽囊炎的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行成本-效果評(píng)價(jià)。方法 檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、The Cochrane Library和Web of Science數(shù)據(jù)庫中，關(guān)于膽舒膠囊的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)間為自建庫起至2022年11月。使用RevMan 5.4軟件對(duì)膽舒膠囊的有效性進(jìn)行Meta分析，采用成本-效果分析法進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，使用Treeage Pro軟件對(duì)其經(jīng)濟(jì)性結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果 共納入23項(xiàng)RCTs，其中8項(xiàng)RCTs為慢性膽囊炎，15項(xiàng)RCTs為慢性結(jié)石性膽囊炎。系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析結(jié)果，膽舒膠囊比金膽片［RR＝1.26，95%CI（1.10，1.45），P＝0.000 9］、消炎利膽片 ［RR＝1.26，95%CI（1.10，1.45），P＝0.000 9］和熊去氧膽酸片［RR＝1.29，95%CI（1.08，1.55），P＝0.006］治療慢性膽囊炎的總有效率更高；膽舒膠囊比消炎利膽片［RR＝1.33，95%CI（1.24，1.42），P＜0.000 01］和膽寧片［RR＝1.24，95%CI（1.06，1.44），P＝0.006］治療慢性結(jié)石性膽囊炎的總有效率更高。膽舒膠囊比消炎利膽片治療慢性結(jié)石性膽囊炎的不良反應(yīng)發(fā)生率更低［RR＝0.24，95%CI（0.15，0.39），P＜0.000 01］。成本-效果分析結(jié)果，膽舒膠囊與消炎利膽片、金膽片和熊去氧膽酸片相比治療慢性膽囊炎的增量成本-效果比（ICER）分別是-0.64、0.31、-41.75；膽舒膠囊與消炎利膽片和膽寧片相比治療慢性結(jié)石性膽囊炎的ICER分別是-43.96和-0.97。膽舒膠囊治療慢性膽囊炎較對(duì)照藥相比增加的成本完全值得，敏感性分析證實(shí)了結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)論 膽舒膠囊粒治療慢性膽囊炎具有較好的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，可進(jìn)一步通過開展前瞻性臨床試驗(yàn)佐證研究結(jié)論。
2023, 46(5):1105-1115.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.022
摘要:
目的 系統(tǒng)性評(píng)價(jià)復(fù)方丹參滴丸治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的療效及安全性，為該藥實(shí)踐和決策于臨床提供循證依據(jù)。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Embase、Web of Science及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為建庫至2022年11月，收集復(fù)方丹參滴丸聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥（試驗(yàn)組）對(duì)比常規(guī)化學(xué)藥（對(duì)照組）治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），采用 RevMan 5.3 軟件進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果 共納入 18 項(xiàng) RCTs，共計(jì) 1 530 例患者。Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的總有效率［RR=1.18，95%Cl（1.13，1.22）］試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組改善糖尿病合并無癥狀性心肌缺血血漿脂聯(lián)素（APN）水平［MD=2.65，95%Cl（2.22，3.08）］、同型半胱氨酸（HCY）水平［MD=-8.31，95%Cl（-8.84，-7.79）］、紅細(xì)胞（RBC）水平［MD=0.13，95%CI（0.11，0.15）］、白細(xì)胞（WBC）水平［MD=0.08，95%CI（0.01，0.16）］明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)藥物治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的臨床療效較好，可改善HCY水平、APN水平、RBC水平及WBC水平，且具有良好的安全性。
目的 系統(tǒng)性評(píng)價(jià)復(fù)方丹參滴丸治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的療效及安全性，為該藥實(shí)踐和決策于臨床提供循證依據(jù)。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Embase、Web of Science及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為建庫至2022年11月，收集復(fù)方丹參滴丸聯(lián)用常規(guī)化學(xué)藥（試驗(yàn)組）對(duì)比常規(guī)化學(xué)藥（對(duì)照組）治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），采用 RevMan 5.3 軟件進(jìn)行 Meta 分析。結(jié)果 共納入 18 項(xiàng) RCTs，共計(jì) 1 530 例患者。Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的總有效率［RR=1.18，95%Cl（1.13，1.22）］試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組改善糖尿病合并無癥狀性心肌缺血血漿脂聯(lián)素（APN）水平［MD=2.65，95%Cl（2.22，3.08）］、同型半胱氨酸（HCY）水平［MD=-8.31，95%Cl（-8.84，-7.79）］、紅細(xì)胞（RBC）水平［MD=0.13，95%CI（0.11，0.15）］、白細(xì)胞（WBC）水平［MD=0.08，95%CI（0.01，0.16）］明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)藥物治療糖尿病合并無癥狀性心肌缺血的臨床療效較好，可改善HCY水平、APN水平、RBC水平及WBC水平，且具有良好的安全性。
2023, 46(5):1116-1124.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.023
摘要:
中藥注射劑因藥物相互作用引起的不良反應(yīng)問題日益凸顯，而細(xì)胞色素P450（CYP450）酶是影響藥物體內(nèi)處置過程的重要因素，其表達(dá)和功能的改變常常引起藥動(dòng)學(xué)的變化，是代謝性藥物相互作用的主要靶點(diǎn)。因此，開展中藥注射劑與化學(xué)藥的藥物相互作用研究十分必要，就CYP450酶介導(dǎo)的中藥注射劑與化學(xué)藥相互作用的研究現(xiàn)狀以及常見的中藥注射劑對(duì)CYP450酶影響的研究進(jìn)行綜述，為中藥注射劑的臨床應(yīng)用和相互作用研究提供參考。
中藥注射劑因藥物相互作用引起的不良反應(yīng)問題日益凸顯，而細(xì)胞色素P450（CYP450）酶是影響藥物體內(nèi)處置過程的重要因素，其表達(dá)和功能的改變常常引起藥動(dòng)學(xué)的變化，是代謝性藥物相互作用的主要靶點(diǎn)。因此，開展中藥注射劑與化學(xué)藥的藥物相互作用研究十分必要，就CYP450酶介導(dǎo)的中藥注射劑與化學(xué)藥相互作用的研究現(xiàn)狀以及常見的中藥注射劑對(duì)CYP450酶影響的研究進(jìn)行綜述，為中藥注射劑的臨床應(yīng)用和相互作用研究提供參考。
2023, 46(5):1125-1130.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.024
摘要:
安慰劑的制作成功與中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的整體質(zhì)量以及成功直接相關(guān)，因此可靠的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可以為成功制備安慰劑提供更有力的證據(jù)。保障中藥安慰劑的正常制作以及進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)于保護(hù)患者和試驗(yàn)順利進(jìn)行至關(guān)重要。就不同劑型中藥安慰劑的制作（中藥湯劑、中藥顆粒、中藥丸劑安慰劑）、中藥安慰劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法（人工打分法、電子仿生測(cè)評(píng)法），中藥安慰劑的臨床使用和注意問題等進(jìn)行綜述，以期為提高中藥安慰劑的制作工藝及評(píng)價(jià)方法提供一定的參考。
安慰劑的制作成功與中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的整體質(zhì)量以及成功直接相關(guān)，因此可靠的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可以為成功制備安慰劑提供更有力的證據(jù)。保障中藥安慰劑的正常制作以及進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)于保護(hù)患者和試驗(yàn)順利進(jìn)行至關(guān)重要。就不同劑型中藥安慰劑的制作（中藥湯劑、中藥顆粒、中藥丸劑安慰劑）、中藥安慰劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法（人工打分法、電子仿生測(cè)評(píng)法），中藥安慰劑的臨床使用和注意問題等進(jìn)行綜述，以期為提高中藥安慰劑的制作工藝及評(píng)價(jià)方法提供一定的參考。
2023, 46(5):1131-1140.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.025
摘要:
布林西多福韋（BCV）是西多福韋（CDV）的長(zhǎng)脂肪側(cè)鏈衍生物，是核苷類DNA聚合酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。BCV結(jié)構(gòu)中脂質(zhì)部分的引入增加了細(xì)胞攝取和口服生物利用度，使其在保持廣譜抗雙鏈DNA（dsDNA）特性的基礎(chǔ)上有效提高了抗病毒活性。臨床試驗(yàn)表明 BCV對(duì)多種 dsDNA病毒表現(xiàn)出良好的治療效果，并被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于全年齡段天花的治療。BCV不是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（OAT-1）的底物，腎毒性降低，腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀以及血清轉(zhuǎn)氨酶升高是其常見的不良反應(yīng)。就 BCV的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、臨床療效和安全性研究進(jìn)行綜述，為抗 dsDNA病毒藥物研發(fā)及合理用藥提供參考。
布林西多福韋（BCV）是西多福韋（CDV）的長(zhǎng)脂肪側(cè)鏈衍生物，是核苷類DNA聚合酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。BCV結(jié)構(gòu)中脂質(zhì)部分的引入增加了細(xì)胞攝取和口服生物利用度，使其在保持廣譜抗雙鏈DNA（dsDNA）特性的基礎(chǔ)上有效提高了抗病毒活性。臨床試驗(yàn)表明 BCV對(duì)多種 dsDNA病毒表現(xiàn)出良好的治療效果，并被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于全年齡段天花的治療。BCV不是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（OAT-1）的底物，腎毒性降低，腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀以及血清轉(zhuǎn)氨酶升高是其常見的不良反應(yīng)。就 BCV的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、臨床療效和安全性研究進(jìn)行綜述，為抗 dsDNA病毒藥物研發(fā)及合理用藥提供參考。
2023, 46(5):1141-1149.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.026
摘要:
為全面了解中藥遠(yuǎn)志的研究熱點(diǎn)與發(fā)展趨勢(shì)，收集歷年來中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫、PubMed 數(shù)據(jù)庫及 Scopus 數(shù)據(jù)庫醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索服務(wù)系統(tǒng)中涉及遠(yuǎn)志研究的 2 687 篇中文文獻(xiàn)和 482 篇英文文獻(xiàn)，利用 VOSviewer進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量和可視化分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)中文文獻(xiàn)研究熱點(diǎn)為以三萜皂苷類為主的遠(yuǎn)志活性成分和遠(yuǎn)志質(zhì)量評(píng)價(jià)研究、遠(yuǎn)志治療阿爾茨海默病的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及作用機(jī)制、遠(yuǎn)志及其復(fù)方臨床治療用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究；英文文獻(xiàn)研究熱點(diǎn)為遠(yuǎn)志治療阿爾茨海默病的有效活性成分及其藥理作用機(jī)制研究。
為全面了解中藥遠(yuǎn)志的研究熱點(diǎn)與發(fā)展趨勢(shì)，收集歷年來中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫、PubMed 數(shù)據(jù)庫及 Scopus 數(shù)據(jù)庫醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索服務(wù)系統(tǒng)中涉及遠(yuǎn)志研究的 2 687 篇中文文獻(xiàn)和 482 篇英文文獻(xiàn)，利用 VOSviewer進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量和可視化分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)中文文獻(xiàn)研究熱點(diǎn)為以三萜皂苷類為主的遠(yuǎn)志活性成分和遠(yuǎn)志質(zhì)量評(píng)價(jià)研究、遠(yuǎn)志治療阿爾茨海默病的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及作用機(jī)制、遠(yuǎn)志及其復(fù)方臨床治療用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究；英文文獻(xiàn)研究熱點(diǎn)為遠(yuǎn)志治療阿爾茨海默病的有效活性成分及其藥理作用機(jī)制研究。
2023, 46(5):1150-1156.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2023.05.027
摘要:
替考拉寧作為糖肽類抗菌藥，在治療革蘭陽性菌感染疾病方面發(fā)揮重要作用。但在臨床應(yīng)用中，其負(fù)荷劑量不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致治療無效或產(chǎn)生不良反應(yīng)，尤其對(duì)于腎功能不全及采用連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）的患者，替考拉寧的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）參數(shù)發(fā)生顯著變化，且個(gè)體差異較大，干擾了臨床給藥劑量的精準(zhǔn)，導(dǎo)致無法達(dá)到理想的療效。因此，通過探討替考拉寧在老年、兒童、低蛋白血癥、體外膜肺氧合（ECMO）及行不同CRRT模式的腎功能不全患者體內(nèi)PK特征與療效的相關(guān)性，對(duì)替考拉寧的用藥方案進(jìn)行了綜述，為臨床個(gè)體化用藥提供參考。
替考拉寧作為糖肽類抗菌藥，在治療革蘭陽性菌感染疾病方面發(fā)揮重要作用。但在臨床應(yīng)用中，其負(fù)荷劑量不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致治療無效或產(chǎn)生不良反應(yīng)，尤其對(duì)于腎功能不全及采用連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）的患者，替考拉寧的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）參數(shù)發(fā)生顯著變化，且個(gè)體差異較大，干擾了臨床給藥劑量的精準(zhǔn)，導(dǎo)致無法達(dá)到理想的療效。因此，通過探討替考拉寧在老年、兒童、低蛋白血癥、體外膜肺氧合（ECMO）及行不同CRRT模式的腎功能不全患者體內(nèi)PK特征與療效的相關(guān)性，對(duì)替考拉寧的用藥方案進(jìn)行了綜述，為臨床個(gè)體化用藥提供參考。
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